比较利尿剂和CCB与RASi对CKD进展和死亡率的有效性 (KI)

慢性肾病（CKD）患者常伴随钠水潴留及盐敏感性高血压，这些因素显著增加抗高血压治疗的复杂性以及肾脏和心血管疾病的风险。目前指南推荐首选肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）作为CKD患者的抗高血压治疗基础药物，但对于二线抗高血压药物的选择（如利尿剂或钙通道阻滞剂[CCB]），缺乏明确的证据支持。本研究旨在通过瑞典肾脏登记数据库，比较在接受RASi治疗的中晚期CKD患者中，联合使用利尿剂与CCB的长期疗效与安全性。

研究设计与方法

1. 数据来源

• 使用2007至2022年间瑞典肾脏登记数据，包含所有接受肾病专科随访的患者，并结合瑞典处方药注册、国家患者注册和死亡登记数据。

• 包含详细的门诊随访实验室数据、临床信息及药物处方。

• 纳入标准：成人CKD 3–5期患者，eGFR <60 ml/min/1.73 m²，长期使用RASi并具备良好依从性（前一年RASi覆盖率>75%），且首次启动利尿剂或CCB治疗。

• 排除标准：6个月内有重大心血管事件（如心肌梗死、卒中）、肾移植或透析史、同时启动利尿剂与CCB的患者。

• 两种治疗策略：
  ① 利尿剂组：首次启动袢利尿剂、噻嗪类或噻嗪样利尿剂。
  ② CCB组：首次启动二氢吡啶类（如氨氯地平）或非二氢吡啶类（如地尔硫卓）CCB。

• 主要分析采用意向治疗法。

• 主要不良肾脏事件（MAKE）：包括肾脏替代治疗（KRT，透析或肾移植）、eGFR下降≥40%、或eGFR降至<15 ml/min/1.73 m²。

• 次要结局：主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、心肌梗死或卒中）、全因死亡（分心血管与非心血管死亡）。

• 倾向评分加权：通过多变量逻辑回归模型估算患者接受利尿剂或CCB治疗的概率，并进行加权以平衡基线特征。

• 比较MAKE、MACE及全因死亡风险，采用加权因果特定Cox回归模型。

主要结果

1. 研究人群特征

• 共纳入5875例CKD 3–5期患者，3165例启动利尿剂治疗，2710例启动CCB治疗。

• 中位年龄71岁，64%为男性，中位eGFR为26 ml/min/1.73 m²。

• 倾向评分加权后，两组在年龄、性别、eGFR、尿蛋白水平等基线特征上均平衡。

• 肾脏替代治疗：HR: 0.77（95% CI: 0.66–0.88）。

• eGFR下降≥40%：HR: 0.80（95% CI: 0.71–0.91）。

• eGFR <15 ml/min/1.73 m²：HR: 0.84（95% CI: 0.74–0.96）。

• 与CCB相比，利尿剂显著降低MAKE风险（HR: 0.87，95% CI: 0.77–0.97）。

• MAKE各组成部分风险均降低：

• 利尿剂组的5年MAKE绝对风险降低（49.4% vs. 54.2%），10年差异更显著。

• MACE：利尿剂与CCB组风险无显著差异（HR: 1.14，95% CI: 0.96–1.36）。

• 全因死亡：两组无显著差异（HR: 1.07，95% CI: 0.94–1.23）。

• 心血管死亡与非心血管死亡风险均无差异。

• 利尿剂未显著增加急性肾损伤、高钾血症、低钾血症或低钠血症的风险。

• 高龄患者（≥75岁）。

• 收缩压≥160 mmHg的患者。

• eGFR <30 ml/min/1.73 m²的患者。

• 在以下人群中，利尿剂对肾脏保护作用更显著：

研究局限性

1. 观察性研究的固有限制

• 即使通过倾向评分加权调整混杂因素，仍无法完全排除潜在的未测量混杂，如体液超负荷可能对利尿剂使用组的基线风险造成偏倚。

• 利尿剂组多为袢利尿剂使用者，噻嗪类利尿剂使用者较少，可能受噻嗪类药物在晚期CKD患者中疗效有限的传统观念影响，无法单独评估两类利尿剂的效果。

• 研究采用意向治疗分析，假设患者持续使用初始药物，但实际临床中因疾病进展可能调整治疗方案，可能导致效应低估。

• 瑞典人群的种族多样性有限，可能限制结果在其他种族中的推广。

• 不良事件依赖于住院或门诊记录，可能遗漏未被明确诊断的轻微电解质紊乱。

临床意义与建议

1. 对临床实践的启示
   本研究结果表明，在CKD 3–5期患者中，利尿剂可能作为RASi的优先联合用药，因其具有显著的肾脏保护作用，而不会增加心血管事件或死亡风险。

2. 指南更新的建议
   当前针对CKD患者二线抗高血压治疗的建议较为模糊，研究结果支持在明确体液超负荷或盐敏感性高血压患者中优先使用利尿剂，同时需密切监测患者肾功能和电解质水平。

3. 未来研究方向需要进一步开展随机对照试验以验证本研究的观察结果，特别是在不同种族背景和更广泛人群中的适用性。