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生长激素（GH）是由垂体前叶嗜酸性细胞合成和分泌的一种蛋白质类激素，分泌呈脉冲式，受下丘脑产生的生长激素释放激素和生长激素释放抑制激素的调控，主要促进人的生长发育、调节代谢。在体内可促进脂肪分解，促进蛋白质合成以及升高血糖、减少外周组织对葡萄糖的利用。除此之外，子宫、卵巢也是GH的靶器官。
Weall等首次证明了人的卵母细胞中存在着生长激素受体（GHR）的表达，故GH可以直接作用于卵巢，通过上调自身受体和增强线粒体活性来改善卵母细胞质量。GH也可以通过生长激素释放激素/GH/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴间接刺激卵巢，从而促进卵巢相应受体增加，提高卵巢对促性腺激素（Gn）的反应性，调节激素的生成，促进卵泡发育及卵子的成熟等。
人体子宫内膜在整个月经周期的增殖期、中晚分泌期、妊娠期内膜腺体中以及蜕膜组织中均有GHR的表达，提示GH可通过与其受体结合，参与种植窗期子宫内膜容受性改变和蜕膜化的过程，从而影响胚胎的黏附和种植。此外GH可提高血清雌二醇、IGF-1、血管内皮生长因子（VEGF）水平，通过改善子宫内膜弓状动脉的血液灌注从而提高子宫内膜容受性、改善ART助孕的临床结局。
类卵巢功能减退和生育能力下降与颗粒细胞中卵泡刺激素受体（FSHR）、黄体生成素受体（LHR）的密度下降及表达失调有关。在体外受精（IVF）周期中，Gn受体（FSHR和LHR）的密度是调节卵泡生长和优势的关键。
胚胎成熟和子宫内膜发育是两个独立的连续过程，成功植入的关键在于二者的同步性。通常囊胚首次附着并开始侵入子宫内膜的时间被定义为“植入窗”，子宫内膜对胚胎的接纳度被称为子宫内膜容受性。在临床上即使胚胎质量良好，但种植率仍不理想，因此提高子宫内膜容受性是ART中一个亟待解决的问题。GH可通过直接与其受体结合或通过Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK2-STST5）信号通路刺激IGF-1的表达，介导多种子宫内膜相关生长因子合成代谢，改善子宫内膜细胞的增殖与血管化，有助于胚胎的植入与着床 。
高龄女性的GHR表达和功能线粒体数量明显减少，此外还存在卵子及胚胎质量下降的问题。IVF助孕治疗的高龄DOR患者的临床研究中显示，添加rhGH共治疗可使Gn使用时间和总量明显减少，优质胚胎数增加，临床妊娠率明显提高。其中rhGH添加时机主要分为促排卵治疗前一月经周期的黄体期开始使用和Gn启动的同时使用，使用剂量为4-5IU/d。
POR患者的卵巢对Gn反应差，表现为卵巢刺激周期发育卵泡数少、血雌二醇水平低下、Gn用量多、获卵数少、周期取消率高以及临床妊娠率低，其发生率为9%-24%，且在不断上升，是辅助生殖中的一大难题。rhGH已经在POR患者中广泛使用，但是临床疗效存在较大争议。3项Meta分析评估了在POR患者IVF中GH的应用价值。
rhGH在POR患者IVF助孕治疗中开始添加的时机和剂量均无统一标准，一些新的临床研究中使用方法主要分为以下几种：
①促排卵前一次月经周期的月经期开始皮下注射rhGH（2IU/d）直至取卵日；
②在Gn启动同时皮下注射rhGH（4.5IU/d）直至hCG注射日；
③在Gn启动后第6日开始皮下注射rhGH（7.5IU/d）直至hCG注射日；
④促排卵前1个月经周期的黄体期开始皮下注射rhGH（10IU/d）至Gn启动日。其中前3种添加方法均获得有益结局，而最后一种临床结局并无明显改善，故推测rhGH在体内是通过协同增加Gn的作用提高卵巢反应性。在使用时机上，因考虑到卵泡的募集是开始于黄体后期故可于促排卵前的月经周期中进行小剂量rhGH预处理，或最晚于Gn启动时开始添加。在使用剂量上，小剂量rhGH(2IU/d)即可获得积极的改善效果。
异常卵巢功能如PCOS患者表现为雄激素过高、持续无排卵、卵巢多囊改变，常伴有肥胖、胰岛素抵抗和敏感性下降，且体内GH水平和脉冲振幅明显降低。GH除了可以改善卵巢血液灌注和卵巢微环境，减轻卵巢多囊样改变，提高卵子质量等作用外，GH还可以通过MEK/ERK途径下调脂肪特异性蛋白FSP27（脂肪分解的负调节因子）的表达，促进人脂肪细胞的脂解作用。有研究表明减重尤其是腹部脂肪减少有利于恢复PCOS患者自主排卵，从而提高自然妊娠率。
RIF患者连续3个周期移植优质胚胎均未获得临床妊娠，其子宫内膜容受性不良为主要因素。有学者对RIF患者于经净后及内膜转化日，用移植管向宫腔内注射rhGH（2IU），随后行冻融胚胎移植，与对照组相比子宫内膜厚度明显增加，着床率、生化妊娠率及临床妊娠率也明显提高。
薄型子宫内膜血流阻力大，相关分子表达下调，上皮生长与血管化不足，内膜结构异常，无法满足胚胎的着床，致使子宫内膜容受性降低。国内学者对一行冻融胚胎移植的薄型子宫内膜患者采用宫腔灌注rhGH（2IU）的方法成功使其妊娠。
IUA是由内膜损伤引起内膜纤维化，导致宫腔部分或全部闭塞。宫腔镜下粘连分离术是治疗IUA的首选方式，但术后再粘连的发生率高。rhGH在以上异常卵巢功能和子宫内膜患者中均有不同程度获益，它对于改善高龄患者卵巢功能及卵子质量、增加卵巢反应性、提高子宫内膜容受性、预防IUA分离术后复粘等方面有一定的临床价值，是ART辅助用药中一个重要角色，其适用人群也越来越广泛。但在临床实际应用中对于添加rhGH能否获益仍存有争议，且以上临床应用中rhGH的具体用法不同，最终的获益度也不一致。
国际上临床研究中用药时机的选择也更趋于在较早的时机启动GH。备孕月或促排卵周期前的数周甚至数月开始使用生长激素，此阶段为窦卵泡生长发育GH敏感卵泡阶段，能够利用GH对颗粒细胞增殖，Gn受体表达以及线粒体功能的改善阶段，可以最大限度的配合卵泡的发育，从而能更好的提高获卵数量及其质量，增加子宫内膜容受性，改善薄型子宫内膜，从而提高优胚率、种植率、妊娠率，降低流产率，提高活产率。
目前对于生长激素使用的开始时间、剂量以及使用方法还没有一个统一的标准。从理论上讲，备孕月或促排卵周期之前的6周甚至3个月开始使用GH更合理，长程预处理方案更符合卵泡的发育机制。上海交通大学医学院附属医院李文教授的GH 6周方案，明显减少Gn的使用剂量、提高卵子数量、改善胚胎质量、提高卵巢反应、提高IGF-1、改善临床妊娠结局。
使用注意事项：水钠潴留：局部水肿和轻微高血压，常见于眼睑、面部、手背、脚背、下肢等；良性颅内高压：头痛、恶心、呕吐等症状，无占位病变情况下脑脊液压力升高；局部皮肤反应：皮肤红肿、瘙痒、疼痛等；股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等；肿瘤风险；色素痣等其他并发症。这些并发症大多数情况下是可以避免或控制的，但患者在接受治疗前应详细咨询医生，了解治疗的风险和益处。
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△文中部分图片来源于网络
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徐正会
副主任医师，毕业于重庆医科大学，陈建明精准保胎西南中心主任，成都西南不孕不育医院“复发性流产与精准保胎中心”主任。
中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会委员；
广东省医疗行业协会复发性流产管理分会委员；
四川省大健康产业协会生殖医学与不孕不育防治专业委员会常务副主任委员；
成都高新医学生殖内分泌及生殖医学专业委员会常委；
从事妇产科、生殖内分泌及不孕不育工作20余年，先后在重庆医科大学附属第一医院、北京大学第三人民医院生殖医学中心进修生殖内分泌及辅助生殖，武警广东省总队医院进修复发性流产精准保胎，擅长多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、各种排卵障碍、输卵管因素、宫腔黏连及子宫内膜因素引起的不孕症自然受孕治疗，对试管婴儿助孕失败、反复性流产及胎停的精准保胎治疗有一定的临床经验，发表不孕不育及复发性流产诊治相关学术论文10余篇。
