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枸橼酸西地那非（万艾可）是环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制剂，可以通过抑制细胞内cGMP的水平，促进一氧化氮（N0）的合成和释放。而NO具有强烈的血管舒张功能，作用机制通过NO-cGMP通路实现。早期此药在临床上主要用于治疗男性勃起功能障碍，近年来，研究表明枸橼酸西地那非不仅对海绵体平滑肌及血管有一定的作用，也可作用于子宫动脉平滑肌，提高子宫动脉血流量，改善子宫内膜容受性。
子宫内膜血流灌注差可能是导致妊娠率低下的原因之一。枸橼酸西地那非通过抑制细胞内cAMP的水解，促进一氧化氮（NO）的合成和释放，从而引起血管扩张、血流增加。人类的子宫内膜血管内皮被证实具有NO合酶，且动物实验证实NO可以增加子宫的血流。近年来有学者研究枸橼酸西地那非在辅助生殖领域的应用。研究提示，枸橼酸西地那非对子宫内膜厚度、形态及血流有改善作用，枸橼酸西地那非阴道凝胶可以显著增加子宫内膜厚度，对于子宫内膜过薄或者子宫内膜血流不良而致反复胚胎着床失败的患者可以尝试使用枸橼酸西地那非，但此药物在临床中的应用仍存争议。一些临床试验提示，应用枸橼酸西地那非未明显改善子宫内膜厚度，对提高胚胎种植率及临床妊娠率的有效性尚缺乏明确的证据支持。
Takasaki等对12例薄型内膜患者经阴道给予西地那非治疗后子宫内膜厚度明显改善。Dunn等对经阴道给予西地那非治疗薄型子宫内膜不孕患者的疗效进行研究，证明西地那非可以促进子宫内膜增殖，患者的种植成功率和妊娠率均有所提高。
有研究表明，IUA术后患者宫腔炎性反应及免疫调节失衡使得子宫内膜环境欠佳。中重度IUA患者行IUA分离术后应用枸橼酸西地那非能明显提高子宫内膜容受性，从而改善妊娠结局。应用枸橼酸西地那非可提高IUA术后患者子宫内膜容受性，尤其对中重度IUA术后患者可显著提高其FET妊娠率。
文献报道，子宫内膜血流不良的患者可用西地那非、阿司匹林、低分子肝素、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、大剂量维生素Ｅ、生长激素、盆底肌电刺激等来改善子宫内膜血流状态。其中西地那非是一种磷酸二酯酶-５抑制剂，可通过防止cGMP降解增强NO的血管舒张作用，常用于治疗男性勃起功能障碍。除了血管活性外，有研究表明西地那非可以直接刺激滋养层绒毛分化，有利于胚胎着床，降低不良妊娠结局的发生风险，目前常用来改善子宫内膜容受性、提高妊娠率，且尚未发现西地那非对胎儿生长发育存在远期影响，鉴于其安全性，近年来甚至应用于妊娠期胎儿生长受限的治疗。
尽管西地那非的药物安全性有保障，但其不能改善所有子宫内膜下血流不良患者的血流状态，西地那非对提高胚胎着床率及临床妊娠率的有效性尚缺乏明确的证据支持，即使是对反复着床失败女性，也没有明显改善其妊娠结局。使用西地那非改善子宫内膜血流是处方适应证外的用药，使用前应充分向患者交代使用利弊及效果，不推荐对所有内膜血流不良患者常规进行西地那非的治疗。
国外文献报道多为枸橼酸西地那非阴道栓剂25mg，一天4次，用于改善辅助生殖过程中的子宫内膜状态。目前国内均为片剂，无阴道栓剂剂型。国内文献报道多为枸橼酸西地那非50mg-100mg，口服或阴道用药，用于改善宫腔粘连患者的子宫内膜厚度及反复胚胎种植失败者的子宫内膜血流。
在枸橼酸西地那非药物说明中，其适应证没有涉及生殖领域，药品说明书注明不适用于妇女。现有文献也均为较小样本文献，无大样本随机对照研究，是否用于辅助生殖领域需慎重考虑。如确定需要使用，使用前需进行详细的谈话及签署知情同意书。
（1）硝酸酯类：由于已知的枸橼酸西地那非片对一氧化氮/环磷酸鸟苷途径的作用，西地那非可增强硝酸酯的降压作用。故服用一氧化氮供体（例如任何形式的有机硝酸酯类或有机亚硝酸酯类）的患者，无论是规律服用或间断服用，均为禁忌证。
（2）禁止磷酸二酯酶5抑制剂（包括西地那非）与鸟苷酸环化酶激动剂（例如利奥西呱）合用，因为这样可能会引起症状性低血压。
（3）已知对本品中任何成份过敏的患者禁用。
（4）禁与最强效的CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑）合用。
（5）存在非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）引起的单眼视力丧失的患者，无论这一病变与以往使用5型磷酸二酯酶抑制剂有无联系，禁忌使用。
（6）目前尚未在以下患者人群中研究西地那非的安全性，此类人群禁止使用西地那非：重度肝功能受损，低血压（血压90/50mmHg以下），近期卒中或心肌梗死史，已知的遗传性视网膜变性疾病，例如视网膜色素（少数此病患者有视网膜磷酸二酯酶遗传性异常）。
（7）治疗勃起功能障碍的药物，包括西地那非，不能用于已被建议禁止性生活的男性患者（例如：不稳定型心绞痛或重度心力衰竭等重度心血管疾病患者）。
（8）西地那非禁用于因NAION而导致单眼视力丧失的患者，无论发作是否与既往暴露于磷酸二酯酶5抑制剂有关。
（9）药物过量时，肾脏透析无用！
单剂量至800mg，不良事件与低剂量时相似，但发生率和严重程度有所增加。单剂为200mg时，不良反应发生率增加（头痛、面部潮红、头晕、消化不良、鼻腔充血、视觉改变）。
当发生药物过量时，应根据需要采取常规支持疗法。因西地那非与血浆蛋白结合率高，且不从尿中清除，故肾脏透析不会增加清除率。
李华，李蓉，王丽娜，等． 西地那非改善反复移植失败患者子宫内膜血流的研究［J］．中国妇产科临床杂志，2015，16(2):115-118．
李欣，凌秀凤，赵纯，等．枸橼酸西地那非对宫腔粘连术后冻融胚胎移植妊娠结局的影响［J］.国际生殖健康/计划生育杂志，2018，37(4): 277-280．
姜辉，戴玉田，邓春华，等.枸橼酸西地那非（万艾可)20周年临床应用中国专家共识［J］. 中国性科学,2019,28（7):5-14.
邵小光，魏晗，房圣梓 . 辅助生殖技术中薄型子宫内膜的诊断标准与临床处理［J］. 中国实用妇科与产科杂志,2020,36（6):496-500.
广东省药学会.超药品说明书用药目录（2023年版新增用法）[J].今日药学, 2023, 33(7):481-498.
△文中部分图片来源于网络
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徐正会
副主任医师，毕业于重庆医科大学，陈建明精准保胎西南中心主任，成都西南不孕不育医院“复发性流产与精准保胎中心”主任。
中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会委员；
广东省医疗行业协会复发性流产管理分会委员；
四川省大健康产业协会生殖医学与不孕不育防治专业委员会常务副主任委员；
成都高新医学生殖内分泌及生殖医学专业委员会常委；
从事妇产科、生殖内分泌及不孕不育工作20余年，先后在重庆医科大学附属第一医院、北京大学第三人民医院生殖医学中心进修生殖内分泌及辅助生殖，武警广东省总队医院进修复发性流产精准保胎，擅长多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、各种排卵障碍、输卵管因素、宫腔黏连及子宫内膜因素引起的不孕症自然受孕治疗，对试管婴儿助孕失败、反复性流产及胎停的精准保胎治疗有一定的临床经验，发表不孕不育及复发性流产诊治相关学术论文10余篇。
