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译者 内蒙古自治区人民医院风湿免疫科 徐瑞香
人类白细胞抗原G（HLA-G）是母体接受胎儿的重要因素，在维持免疫抑制状态和螺旋动脉重塑中起着核心作用。因此，HLA-G在胎盘疾病如先兆子痫和胎儿生长受限中得到了广泛的研究。
Turco和coll对滋养层类器官的研究，证实EVTs是表达HLA-G最多的滋养层细胞。EVTs也是体外表现出更强黏附性的细胞：HLA-G+细胞可迁移出类器官，消化基质胶形成轨迹，最终黏附于培养物表面。与这一发现一致，HLA-G由于其侵袭性而成为妊娠滋养细胞肿瘤的标志物也就不足为奇了。
如上所述，短暂缺氧状态的产生是生理性胎盘形成的正常阶段，并且缺氧已被证明是滋养层和肿瘤细胞中HLA-G表达的强诱导剂。然而，Mori和coll发现在长时间缺氧的人滋养细胞中，靶向HLA-G 3'UTR的抑制因子表达上调，并可抑制HLA-G表达。这些明显相反的结果可能表明，缺氧实际上有助于维持滋养细胞增殖的平衡。
免疫调节是EVTs与母体免疫系统细胞之间相互作用的结果，其中与EVTs最相关的是自然杀伤细胞（NKs）。NK细胞是细胞毒性固有淋巴样细胞，仅占外周血淋巴细胞的5-15%，因其自发细胞毒性而被称为NK细胞，首次在肿瘤中发现。NK细胞在妊娠初期占胎盘白细胞总数的70-80%，在妊娠期间浓度下降。与外周血NK细胞相比，胎盘NK细胞（pNK）具有较高的抑制性受体表达，主要为KIR2DL4和LILRB1，且细胞毒活性较低。
已证实，从月经周期的增殖期开始直至整个妊娠期，外周血中的NK细胞被孕酮和雌激素诱导的子宫内膜CXCL10和CXCL11的表达所吸引，呈同心圆分布于螺旋动脉周围。NK细胞围绕着与EVTs密切接触的螺旋动脉。通过这种方式，NK和EVT相互交换信号。pNKs可刺激EVTs侵袭并产生IL-8，增加MMP-9分泌，减少EVTs凋亡，还可通过表达TNF-a、TGF-β、IFN-r平衡EVTs侵袭，抑制EVT过度增殖。另一方面，HLA-G与NK细胞表面的LILRB1、KIR2DL4和CD8相互作用，抑制细胞增殖、杀伤和趋化，诱导保护性因子如IL-10的分泌。此外，免疫耐受也是HLA-G与位于蜕膜的其他免疫系统细胞相互作用的结果，尽管与NK细胞（如巨噬细胞，B细胞和树突状细胞）相比数量较少。
IFN-γ已被描述为小鼠植入和胎盘发育的关键因素。可以认为IFN-γ通常被认为是一种促炎细胞因子；然而，由于与IL-10、孕酮和cAMP的相互作用，它可以促进免疫耐受，而免疫耐受是正常妊娠的基础。
2008年，Blanco et al证明了IFN-γ增强HLA-G的表达，这一机制可能与蜕膜基质细胞试图阻断它们先前激活的蜕膜NK细胞的细胞毒攻击有关。值得注意的是，蜕膜基质细胞凋亡被描述为生理妊娠的一个正常过程。
此外，蜕膜NK细胞功能障碍可能不利于妊娠，导致反复妊娠丢失和胎盘形成障碍。在这些特定的妊娠并发症中，先前的研究表明细胞因子谱发生了改变，尤其是VEGF-A、IFN-γ和TNF-α。然而，确切的致病机制尚未阐明（见“反复妊娠丢失中的HLA-G”一段）。
EVTs和pNK之间的关系似乎超越了简单的信号交换。pNKs可通过HLA-G胞浆作用获得EVTs的免疫调节特性。胞浆作用（Trogocytosis）是一种允许膜蛋白在细胞间转移的现象，使免疫系统细胞通过其表面的内吞作用获得其他细胞产生的蛋白。HLA-G胞浆作用可使受体细胞产生免疫抑制表型，已证明pNKs表面表达HLA-G，但不具有HLA-G mRNA。
HLA-G通过其可溶性异构体（sHLA-G）发挥全身免疫调节作用。sHLA-G在胚胎发育的最初阶段产生，可以在胚胎培养液中检测到，其浓度似乎可以预测IVF后成功植入。Morandi和coll体外实验证明sHLA-G可下调外周血T细胞群趋化因子受体的表达，加入阻断sHLA-G受体LILRB1的抗体可逆转这种下调。sHLA-G的研究已在肿瘤疾病中开展。在许多肿瘤中，sHLAG浓度的升高与更高的转移率和更差的预后相关，这证实了sHLAG潜在的免疫抑制特性。
EVTs不仅可以通过产生sHLAG，也可以通过血流中细胞外囊泡（EVs）的脱落来远程影响母体免疫系统。EVs是大小相当不均一的磷脂双层封闭囊泡，可由不同的细胞释放，并可携带各种类型的抗原、细胞表面受体和配体。Kshirsagar和coll证明从早孕绒毛组织培养物和细胞滋养层细胞分离出的外泌体携带HLA-G分子。已有研究表明，EVs可能作为胚胎植入的调节剂发挥作用，并影响母体免疫系统，有助于维持免疫抑制表型。的确，Hedlund和coll表明，携带MHC I类链相关（MIC）蛋白的人胎盘来源的EVs降低了NK细胞和细胞毒性T细胞上结合细胞毒性的NKG2D受体。关于sHLA-G，HLA-G-EV在肿瘤免疫逃逸中的作用已有报道（图3）。
图3绒毛外细胞滋养层细胞（EVT）和自然杀伤细胞（NK）的相互作用。绒毛外细胞滋养细胞表达的HLA-G亚型与NK细胞表面的LILRB1和KIR2DL4相互作用。此外，胎盘NK细胞（pNK）可通过胞浆作用获得其表面的HLA-G膜结合亚型。可溶性HLA-G亚型可在循环和细胞外基质中扩散。此外，结合膜的HLA-G异构体可以被细胞外囊泡（EV）携带传播。
△文中部分图片来源于网络
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徐瑞香
内蒙古自治区人民医院，风湿免疫科，主任医师，硕士研究生毕业于内蒙古医科大学。
擅长各种风湿免疫病诊断，风湿免疫病的低剂量或无激素治疗；生殖免疫所致不孕、流产、早产的筛查、干预。
中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会常委；
内蒙古自治区医学会罕见病分会第一届委员会委员；
内蒙古免疫协会理事；
内蒙古临床免疫分会委员；
内蒙古中西医结合会委员；
曾于北京协和医院，南方医科大学第三附属医院，武警广东总队医院陈建明老师处进修。
