超说明书用药临床应用思考与争议

超药品说明书用药（OLDU）即药品未注册用法，包括药品的适应证、剂量、适用人群、给药途径及给药频次等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。药品说明书内容因更新较慢，往往滞后于该药品的临床实践，OLDU难以避免。目前针对OLDU立法的国家有9个，包括中国、美国、法国、德国、荷兰、意大利、新西兰、日本和印度，除印度禁止外，其余８个国家均立法允许OLDU。我国于2022年3月1日起施行的《中华人民共和国医师法》（以下简称《医师法》），首次将OLDU合法化，填补了我国OLDU相关立法的空缺。《医师法》第二十九条规定：“医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药”“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗”。

国内通用的超说明书用药定义是“超说明书用药也称药品非注册用法，是指药品使用的适应证、给药剂量、给药途径、适用人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。”必须明确的一点是，无论是依据药品说明书用药还是超说明书用药，都是临床常规用药的一部分，所涉及的药品均是国家药品监督管理局批准上市的药品，药品的使用必须符合我国相关法律的规定。针对上市后药品的使用，我国《药品管理法》和《医师法》均有明确的要求，《药品管理法》第七十二条规定“医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药，对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核。”《医师法》第二十九条第一款（第一段）规定“医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。”两部法律均明确规定上市后药品的使用必须“遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书”。“药品临床应用指导原则”、“临床诊疗指南”和药品说明书”具有等同的法律效应，临床常规用药（依据药品说明书或超说明书）都必须符合这一法律规定，否则就属于违法用药。超说明书用药是药品说明书上没有记载相关内容，但必须要在“药品临床应用指导原则”或“临床诊疗指南”中找到相应的依据。理解了这一点，很多涉及超说明书用药的困惑都可以迎刃而解。

《医师法》第二十九条第二款（第二段）规定：“在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。”但对于依据什么样的循证医学证据并没有明确规定。循证医学证据有许多，是不是所有的循证医学证据都能作为超说明书用药的依据？是不是高级别的循证医学证据如RCT研究报告就能作为超说明书用药的依据？专家共识能不能作为超说明书用药的依据？医学高等教育教材能不能作为超说明书用药的依据？诸如此类的问题时刻困扰着医疗机构的药事管理和医务管理工作者，也困扰着临床医生和药师，各个医疗机构在实施过程中都按照自己的理解各行其是，比较混乱。

超说明书用药属于临床常规用药的一部分。超说明书用药是为了弥补药品说明书不能及时更新的缺憾、让最新的临床研究成果及时地用于临床药物治疗的而采取的一种应急手段，是为了取得更好的药物治疗效果而对依据说明书用药的补充。对于超说明书用药的管理本质上属于上市后药品管理的一部分，超说明书用药必须遵守相关法律的规定，即应“遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药”。从法律层面理解，超说明书用药的依据只能而且必须从“药品临床应用指导原则”和/或“临床诊疗指南”中寻找，超说明用药采纳的循证医学证据依次是其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会或组织发布的诊疗规范、临床诊疗指南，国家级学协会发布的诊疗规范、临床诊疗指南和临床路径等。

从以上分析可以看出，RCT报告、专家共识和医学教科室内容如果没有纳入药品临床应用指导原则、临床诊疗指南或药品说明书，都不能用作超说明书用药依据。

RCT报告尽管偱证证据等级很高，但也只是一项研究结果的呈现，其结果是否客观真实，尚需得到相关组织或机构的确认，如果结果真实可信，应该很快会写进相关指南而被及时得到应用。目前各种诊疗指南更新都是比较快的，国内指南一般一年更新一次，国际指南很多已经做到3-6个月更行一次，因此不会出现最新研究成果不能得到及时应用的情况

专家共识能不能用作超说明书用药证据，要看这个专家共识能不能代替指南而被临床认可。一般而言，专家共识距离指南还有一定的差距，也希望相关学术组织尽可能多制订、修订指南，少出所谓的专家共识。

至于医学教科书的内容，如果没有纳入药品临床应用指导原则、临床诊疗指南或药品说明书，可能是教材编写者在医学前沿进展或展望中提及的内容，只能是教材新颖性的体现，肯定不能用作超说明书用药的依据。

超说明书用药是否需要伦理审查是目前医疗机构在实施超说明书用药时面临的主要问题之一，也是业界讨论较多的话题。在医疗机构里，超说明书用药属于药事管理的工作范畴，而药学部门作为医疗机构药事管理的工作部门，会直接面对相关问题，因而超说明书用药是否需要伦理审查问题在医院药学界讨论颇多。

目前对于超说明书用药是否需要伦理审查有三种观点，第一种观点认为超说明书用药是否需要做伦理审查要视超说明书用药依据的循证医学证据级别而定，对于证据级别较高的可以免除伦理审查，而证据级别较低的必须进行伦理审查；第二种观点认为所有的超说明书用药都必须经过伦理审查，“逢改变必伦理”，第三种观点认为超说明书用药属于常规用药的一部分，是依据指导原则和/或诊疗指南用药，与依据药品说明书用药具有同等的法律地位，相关法律法规没有规定做伦理审查，因此超说明书用药没有必要做伦理审查。

有些地方实施超说明书用药分级管理的措施，即将超说明书用药按照所依据的循证医学证据级别，分为药事会备案、药事会审批、伦理委员会审批。处方医生作为临床用药的第一责任人，要对患者用药的合理性负责，如果要实施超说明书用药，就必须依据药品临床应用指导原则及临床诊疗指南向所在医疗机构的药事管理组织（药事会）或部门（药学部、药剂科）备案，目的是便于医疗机构“对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核，严格规范医师用药行为。”除了法律规定的“药品临床应用指导原则、临床诊疗指南”及国家卫生健康管理部门规定的证据外，其他循证证据一律不能被超说明用药采纳，因而就不应存在超说明书用药分级管理的问题。

关于如何进行患者知情同意的问题，是临床医生比较关注的。既要体现到知情同意过程，又要切实可行（住院和门诊患者都能实施），难度确实很大。规范的知情同意过程肯定需要医生向患者或其家属完全告知超说明书用药的相关信息，在患者或其家属充分理解的基础上，签署知情同意书。

综上所述，“超说明书用药是临床常规用药的一部分，是依据说明书用药的补充，必须严格遵守“遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药”这一法律规定，所采纳的循证医学证据只能是“药品临床应用指导原则、临床诊疗指南”及国家卫生健康管理部门的相关规定；超说明书用药不同于试验性药物治疗，无需进行伦理审查；处方医生作为临床用药的第一责任人，在实施超说明书用药前，所在医疗机构的药事管理组织（药事会）或部门（药学部、药剂科）备案，备案后要做好患者或家属的知情同意，规范用药。

“临床指南、专家共识”只能限制和规范超说明书用药行为，并不能免除医疗机构、医生和药师，在超说明书用药所造成的医疗纠纷中的责任！在个体患者的治疗过程中，如果尚没有被证明有效的干预措施，或其他已知干预措施已经无效，医生在寻求专家意见后，并得到患者或法定代理人的知情同意后，如果根据自己的判断，该干预措施有望挽救生命、重获健康或减少痛苦，那么医生可以采用未被证实的干预措施。超说明书用药目的只能是为了患者利益；权衡利弊，保障患者利益最大化。

参考文献：（滑动查阅更多）

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