HLA-G和复发性妊娠丢失（六）

文摘 2024-11-24 21:12 广东

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译者内蒙古自治区人民医院风湿免疫科徐瑞香

多年来，研究人员也真正关注于人类白细胞抗原G（HLA-G）多态性与不明原因RPL之间可能的关联评估，尤其是在研究3个非翻译区（3UTRs）和5个上游调控区（5URR）时。特别是3个非翻译区（3UTRs）是不被翻译到蛋白质中的mRNA区域，但似乎在控制mRNA的稳定性，mRNA翻译，mRNA定位和蛋白质生产的空间组织中起着调节作用。

事实上，microrna（mirna）是一种短链的非编码单链RNA分子，可以通过mRNA降解和翻译阻断来靶向3’UTRs调控基因表达。3’UTR是一个高度多态性的区域，被认为主要位于HLA-Gexon8。研究最多的3’UTR多态性包括一个14核苷酸缺失，也被称为14 bp插入/缺失多态性，其特征是移除一个14核苷酸片段。这种多态性与较低的膜结合HLA-G和sHLAG产生相关。

关于14bp基因序列发生的插入或缺失改变多态性与RPL风险之间的可能关联，在最近一项包括10项研究的荟萃分析中，研究了1091名RPL女性和808名非RPL女性的HLA-G 14 bp多态性纯合子（插入/插入）和杂合子（插入/缺失）的患病率。患有RPL的女性具有较高的HLA-G 14 bp插入/插入基因型患病率，而HLA-G ins/del 14 bp基因型患病率在两组之间无统计学差异。相比之下，Kalotra和coll没有发现RPL女性和无RPL女性之间HLA-G 14 bp插入/缺失多态性的等位基因频率有显著差异，但证明了RPL女性中携带14 bp杂合基因型的sHLA-G浓度显著低于具有相同基因型的对照组。

HLA-G 3‘UTR的其他多态性是单核苷酸多态性（snp），可能影响miRNA结合位点，增加阻断HLA-G mRNA的特异性miRNA的亲和力，降低HLA-G表达。Zhu和coll已经研究了miRNA在控制HLA-G表达中的作用。JEG-3绒毛膜癌细胞是一种广泛使用的胎盘滋养层模型工具。他们证明miRNA影响HLA-G的表达，这决定了在转染hsa-miR-152的JEG-3细胞上HLA-G mRNA和蛋白水平较低。

他们还证明了hsa-miR-152与HLA-G mRNA的3’-UTR相互作用。HLA-G 3’UTR SNPs可能与RPL发病风险增加相关。Michita和coll发现3’UTR SNP（+3010CC, +3142GG, +3187AG）和RPL之间存在关联，他们没有观察到RPL组中14 bp插入或缺失多态性的发生率显著较高，但观察到该组中纯合子（插入/缺失）的比例有较高的趋势。此外，coll等发现14 bp ins/del多态性的频率在RPL患者和对照组之间没有显著差异，但他们确实观察到+3010CC基因型可能是RPL的危险因素，而+3187GG基因型可能是保护因素。

在HLA-G基因中，启动子区域也可能表现出变异，这种变异可以通过改变与转录因子的结合亲和力来影响HLA-G水平。HLA-I类基因主要有两个调控区域：与NF-kB家族相互作用的增强子A （EnhA）和干扰素刺激反应元件（ISRE）。如开头所述，HLA-G 5上游调控区（5’URR）具有一些独特的特征：HLA-G EnhA对NF-kB的亲和力较低，HLA-G ISRE不介导IFN-诱导的转录激活。HLA-G 5’URR多态性可能会影响HLA-G基因的表达、调节以及sHLA-G血液水平，因此，它可能与不良妊娠结局相关。

Agrawal和coll共筛查283例RPL患者，其中不明原因RPL占35.34%（n=100）。其中-1179G>A、-725C>G/T和-486a>C SNP携带者发生RPL的风险增加。

关于HLA-G水平，他们测定了HLA-G mRNA而不是HLA-G蛋白，发现1179g>A和725c>G/TSNP携带者的HLA-G mRNA水平显著降低。有趣的是，Agrawal的研究小组还研究了父源HLA-G 5’URR多态性和亲代多态性的关联，发现3.5倍的RPL风险与亲代-1179g>A SNP组合AAxAA相关，而4.3倍RPL风险与亲代-725c>G/T SNP组合GGxGG相关。正如预期的那样，夫妻双方均为突变等位基因纯合的夫妇显示出更高的RPL风险。

Tang等研究表明，除了启动子和3’UTR多态性外，HLA-G基因的DNA甲基化不当也可能在妊娠期失调中发挥作用，尤其是在子痫前期妇女中。表1总结了目前已知的生理性妊娠和复发性妊娠丢失的HLA-G机制。

表1 人类白细胞抗原-g（HLA-G）在生理性妊娠和复发性妊娠丢失中的作用和机制

△文中部分图片来源于网络