维生素D对生育力的影响

文摘   2024-11-01 21:59   广东  

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一、维生素D的概述


维生素D是一种类固醇激素,包括维生素D2和维生素D3。维生素D3可由皮肤中的7-脱氢胆固醇经紫外线诱导转化生成,是人体主要的维生素D来源。

维生素D无活性,需在肝脏中经25-羟化酶生成25-羟维生素D[25(OH)D],再在肾脏中经1α-羟化酶转化为活性更强的1,25-二羟维生素D[1,25(OH)2D]。由于25(OH)D的半衰期更长、血清浓度更高,可更好地反映人体的维生素D状态。维生素D缺乏、不足和充足的定义分别为血清25(OH)D<20ng/ml、21-29ng/ml和>30ng/ml。肾脏中的24-羟化酶可催化1,25(OH)2D和25(OH)D分解为无活性的钙化酸。已发现人类卵巢中表达25-羟化酶、1α-羟化酶和少量24-羟化酶,子宫内膜细胞也有1α-羟化酶表达。维生素D受体(VDR)分布在各种组织中,包括卵巢颗粒细胞和子宫内膜。

VDR有核受体和膜受体两种形式。核受体作用于靶基因启动子区的维生素D反应元件(VDRE),导致基因转录,需要数小时至数天;膜受体通过第二信使激活胞内信号通路,只需数秒至数分钟。VDR相关基因多态性(Cdx-2、Bsm-I、Fok-I、Apa-I和Taq-I)与维生素D代谢有关。维生素D通过促进小肠钙磷吸收,抑制肾脏钙磷排泄,动员骨钙入血,提高血钙、磷水平,具有维持钙、磷稳态及促进骨矿化的作用,通过钙或非钙依赖途径调节女性生殖。



二、维生素D对生育力的影响





1.卵巢储备:



女性的生育潜力主要由卵巢原始卵泡的质量和数量来反映,这些卵泡随着女性年龄的增长而减少。维生素D缺陷小鼠卵巢形态扭曲,卵巢组织出现卵泡闭锁和囊肿,说明维生素D对卵巢发育的重要性。低AMH、低窦卵泡计数(AFC)、高FSH和高FSH/LH比值可代表卵巢储备功能下降状态。一项Meta分析结果显示,总体育龄人群中血清维生素D水平与卵巢储备标志物之间无显著相关性,仅在一些亚组分析时发现了矛盾的结果,即维生素D不足/缺乏的亚洲人群中AFC显著较低,但体质量指数(BMI)正常的女性维生素D与FSH/LH比值呈正相关,这可能与未排除PCOS的影响有关。25(OH)D缺乏可能与晚期育龄妇女卵巢储备较低有关,在>40岁的女性中,血清25(OH)D与AMH正相关。




2.卵泡发育和排卵:



维生素D对卵泡发育和排卵有促进作用。在雏蛋鸡中的研究表明,低剂量(10ug/kg)维生素D增加6-8mm小卵泡的数量,高剂量(100ug/kg)维生素D增加9-12mm大卵泡的数量,两种剂量均显著增加卵泡的颗粒层厚度,提示维生素D促进颗粒细胞的增殖。1α-羟化酶敲除小鼠卵泡发育显著低于野生型。维生素D可能在改善卵母细胞发育中发挥效用,在小鼠中,维生素D缺乏降低成熟卵母细胞的数量和百分比以及囊胚率,维生素D过量导致成熟卵母细胞的数量增加,但降低了囊胚率。维生素D对卵母细胞的作用可能与钙代谢有关,当维生素D水平正常时,低钙血症与维生素D缺乏的影响相似,纠正钙水平可逆转维生素D缺乏的影响。卵泡液维生素D水平可用于评估从特定卵母细胞获得的胚胎第3天的发育状态。然而也有研究发现,血清和卵泡液中维生素D水平不影响IVF/ICSI的受精率。一项随机对照研究表明,ICSI前6周补充维生素D(5000U/周)对平均获卵数、成熟卵率、受精率和优质胚胎率均无显著影响。

维生素D对卵泡发育的作用可由如下机制解释:(1)维生素D促进睾酮生成,睾酮在早期卵泡发育和颗粒细胞增殖中起重要作用;(2)维生素D促进血管生成因子分泌,新生血管为类固醇生成提供基质,允许内分泌和旁分泌因子进出卵泡,并为排卵前卵母细胞提供氧气和其他代谢需要;(3)卵泡液25(OH)D与卵丘颗粒细胞中AMH表达水平负相关,对接受IVF取卵的女性颗粒细胞的分子研究表明维生素D下调小卵泡卵丘颗粒细胞中AMH受体(AMHR)-II的表达,且显著降低Smad1/5/8的磷酸化及其核定位,抑制胞内信号转导,从而降低AMH对卵泡FSH敏感性的抑制,FSH受体(FSHR)的表达显著增加,诱导卵泡选择,使卵泡达到终末成熟和排卵;(4)维生素D促进miRNA-196-5p的表达,可抑制人卵巢颗粒细胞凋亡,促进增殖,抑制活性氧(ROS)的产生,促进葡萄糖摄取,从而促进颗粒细胞生长。




3.子宫发育及内膜容受性:



维生素D在细胞外钙和磷介导下间接影响子宫发育。1α-羟化酶基因敲除雌性小鼠表现出子宫发育不良,喂食钙磷补救饲料可使表型正常化。HOXA10基因的表达对于子宫内膜的发育至关重要,可导致子宫内膜细胞向蜕膜细胞的分化,并使子宫内膜具有着床容受性。1,25(OH)2D被证明可通过结合VDR并与HOXA10调节区中的VDRE相互作用调节人子宫内膜基质细胞中HOXA10的表达。在复发性着床失败女性中发现维生素D缺乏组HOXA10基因的表达及蛋白水平均低于非维生素D缺乏组。反复种植失败患者子宫内膜组织中1α-羟化酶和VDR表达均降低,维生素D可能通过参与并促进子宫内膜基质细胞在卵巢激素作用下的增殖与上皮样变过程,促进细胞的蜕膜化,从而增强子宫内膜的容受性。一项随机对照研究显示,ICSI前补充维生素D6周(5000U/周)的女性相比对照组具有合适子宫内膜(7-14mm厚度)的比例显著提高。




4.生育结局:



动物研究表明,维生素D缺乏可通过影响细胞外钙磷导致生育力下降,并对胎儿生长有不利影响。1α-羟化酶敲除小鼠生育率和幼崽存活率显著降低,补充高钙磷饲料可使生育率和活产率接近正常。在人类中,维生素D对临床妊娠和活产率的影响尚不清楚。一项涵盖14项研究的Meta分析显示,与维生素D缺乏或不足的IVF女性相比,维生素D充足的IVF女性妊娠率和活产率/持续妊娠率更高,但敏感性分析无显著差异。一项随机对照研究表明,ICSI前6周服用维生素D补充剂(50000U/周)可显著提高临床妊娠率。然而一项队列研究发现,当接受辅助生殖技术(ART)的妇女能够实现胚胎植入时,维生素D充足、不足和缺乏等3组间临床妊娠率和活产率比较无显著差异。另一项卵母细胞受赠者的研究显示25(OH)D水平与IVF结局不相关,表明维生素D的作用主要反映在生殖细胞和卵巢而非子宫。维生素D对妊娠结局的影响及改善妊娠的机制还有待研究。


参考文献:(滑动查阅更多)


  1. 林芳婷,吴清瑜,王茹,等.维生素D信号通路在反复种植失败患者子宫内膜组织中作用的机制研究[J].生殖医学杂志,2023. 32:730-739.

  2. ParikhG,VaradinovaM,SuwandinP,et al. Vitamin D regulates steroidogenesis and insulin-like growth factor binding protein-1(IGFBP-1) production in human ovarian cells[J]. Horm Metab Res,2010,42:754-757.

  3. WanT,SunH,MaoZ,et al. Vitamin D deficiency inhibits microRNA-196b-5p which regulates ovarian granulosa cell hormonesynthesis,proliferation,and apoptosis by targeting RDX and LRRC17[J]. Ann Transl Med,2021,9:1775.

  4. KarimiE,ArabA,RafieeM,et al. A systematic review and meta-analysis of the association between vitamin D and ovarian reserve [J]. Sci Rep,2021

△文中部分图片来源于网络

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作者简介:





李凤琼

硕士研究生,硕士研究生导师

“陈建明精准保胎”公众号管理团队成员

云南省曲靖市妇幼保健院 生殖科 主任医师

云南省曲靖市妇幼保健院 “反复流产-精准保胎”特色门诊负责人

中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会常务委员

云南省优生优育妇幼保健协会助孕与优生专业委员会常务委员

曾至中山大学第一附属医院生殖中心、云南省第一人民医院生殖医学科进修辅助生殖技术

2021年师从“精准保胎”创始人陈建明教授学习反复流产的“精准保胎”治疗

擅长各种原因导致的不孕不育症、多囊卵巢综合征、反复流产、卵巢早衰等疑难疾病的诊治,目前主攻反复自然流产、反复生化妊娠、反复胚胎停育、反复试管婴儿移植失败、绒毛膜下血肿的精准保胎治疗。



































































































































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陈建明,中国人体健康科技促进会生殖免疫专业委员会主任委员、广东省医疗行业协会复发性流产管理分会主任委员、原武警广东省总队医院妇产科主任医师;国内著名不孕症、反复流产、保胎专家;主编《实用不孕不育诊断与治疗》《复发性流产》医学专著。
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