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减肥出尔反尔，干饭言出必行。经常减肥的小伙伴应该知道，“管住嘴”实在是太难了！别伤心，能吃又能减肥的生酮饮食了解一下。
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生酮饮食是一种以高脂肪、低碳水化合物、蛋白质及其他营养素适宜比例构成为特点的配方饮食，其目的是通过限制碳水化合物的摄入而将葡萄糖代谢转变为利用酮体的脂肪代谢。
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生酮饮食最初是为了治疗难治性癫痫而研发出来的。随着研究的深入，其应用逐渐扩展到更多疾病领域，例如2型糖尿病、肥胖、多囊卵巢综合征等代谢相关疾病，阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统病变。不仅如此，生酮饮食还闯入了抗癌领域，成为抗癌“新武器”。2024年8月，由加州大学旧金山分校Davide Ruggero领衔的研究团队在《Nature》发表了一篇题为“Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis”的文章。作者通过研究禁食或生酮饮食调控代谢重编程的机制发现，在生酮饮食条件下，用药物阻断胰腺癌的翻译调控通路，能够有效抑制胰腺癌。![]()
作者并非一开始专注于生酮饮食的抗癌作用，而是先进行了禁食的代谢重编程机制探索实验，在此过程中发现生酮饮食也能产生相同的作用，进而瞄准生酮饮食和胰腺癌之间的作用关系。最后建立了生酮饮食联合eIF4E抑制剂治疗胰腺癌的新策略。小鼠禁食24小时之后，他们发现，真核翻译起始因子4E（eIF4E）的209位丝氨酸磷酸化水平增加，这种磷酸化后的eIF4E（P-eIF4E）处于激活状态。而且，eIF4E唯一已知的激酶MNK，在禁食期间活性也增加。不过，在小鼠进食后，P-eIF4E的水平就会降低。显然，eIF4E的活性受进食状态的影响（图1a、b）。进一步的全基因转录组发现，615个转录本翻译显著上调（图1d）。通路富集分析显示，这些基因主要参与脂质代谢，其中以酮体生成为主。例如，酮体生成的限速酶Hmgcs2，以及肝脏脂质代谢/酮体生成的主调控因子PPARα等。那eIF4E是否参与调控酮体生成？
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答案是肯定的。定点突变eIF4E第209位丝氨酸（eIF4ES209A）之后，禁食24小时的突变鼠产生的β-羟丁酸（BHB，血液中最丰富的酮体）显著减少（图1g），并存在β氧化缺陷（图1h）。
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P-eIF4E通过5' UTR中的PRTE介导禁食诱导的翻译Ppara和Hmgcs2在eIF4E敲除小鼠肝脏中的翻译水平显著降低，表明P-eIF4E在禁食期间β氧化和生酮的翻译重编程中具有重要作用（图2c、d）。脂肪酸增强 AMPK 活性以诱导 MNK-P-eIF4E禁食是如何激活MNK-eIF4E通路的呢？
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Ruggero团队注意到，之前有研究证实，禁食的主要特征之一是血液中游离脂肪酸（如棕榈酸、油酸和亚油酸）水平增加，这些脂肪酸也可以作为信号分子发挥作用。
为了验证这一假设，作者使用AML12细胞和原代小鼠肝细胞进行实验，发现在血清饥饿期间添加亚油酸可增加AML12细胞中Ppara和Hmgcs2 mRNA的翻译水平。
使用脂肪细胞特异性脂肪甘油三酯脂肪酶（fat-ATGL）缺陷小鼠进行体内验证，结果一致（图3a）。
随后，为了解MNK-P-eIF4E轴响应脂肪酸刺激激活的机制，研究团队进行了抑制剂筛选，发现只有AMPK通过其抑制剂显著下调了P-eIF4E（图3b）。抑制AML12细胞中的AMPK活性可有效阻断脂肪酸诱导的PPARα和Hmgcs2的翻译（图3c）。 ![]()
禁食会增加脂肪酸水平，最终调控蛋白的翻译网络，提升酮体水平。考虑到生酮饮食也会增加酮体的产生，Ruggero团队想知道背后是不是有类似的机制。作者进一步假设生酮饮食也能通过类似的途径和下游翻译控制促进P-eIF4E。将禁食条件改为生酮饮食，进行WB和翻译水平检测实验验证了这一猜想。在将小鼠的饮食换成生酮饮食之后，肝脏中AMPK磷酸化水平和活性增加，P-eIF4E的水平也显著增加。而用药物抑制AMPK活性，则会降低MNK和eIF4E的磷酸化水平。![]()
药物靶向 P-eIF4E 与生酮饮食相结合可限制胰腺肿瘤的生长作者想到了新思路：有些癌细胞为了生存也会将酮体作为能量来源，如果阻断上面发现的通路，是不是就可以抗癌了？
在生酮饮食下，胰腺肿瘤的生长也可能依赖于P-eIF4E，P-eIF4E可以被MNK的临床抑制剂（eFT508）阻断，让癌细胞无“粮”可吃。
作者通过建立具有人胰腺癌细胞系 T3M4 和 AsPC1 的异种移植模型（图5a、b）来检验这一假设。实验发现单一条件对肿瘤抑制的效果不显著，而生酮饮食和eFT508抑制剂联合作用下能够显著抑制胰腺瘤的生长。
探索其作用机制，结果发现，胰腺肿瘤在生酮条件下通过上调Ppara等基因来适应高脂肪酸和低碳水化合物的环境，促进β氧化和酮体产生。eFT508通过抑制Ppara的翻译来破坏这一适应机制，进而抑制肿瘤生长。![]()
综上所述，生酮饮食和eFT508的联合治疗提供了一种新的临床策略，用于限制胰腺肿瘤细胞中酮体的可用性，从而抑制肿瘤生长。中山大学附属第一医院心血管内科研究生在读，主要围绕代谢性心血管疾病相关方面研究。
图片：网络（侵删）
编辑：小黑屋编委会
初审：小黑屋编委会
审核：Dr.庄
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