内科学习：ARDS

ARDS的定义及流行病学

根据柏林定义，ARDS的诊断标准包括以下几点：

• 急性发作：在新发或加重的呼吸症状出现7天内；

• 双侧胸片影像异常：胸片显示双侧模糊影，且不能完全用胸腔积液、肺不张或肿块解释；

• 动脉低氧血症：按照以下标准分类：

• 轻度ARDS：PaO₂/FiO₂比值在200至300 mm Hg之间，且CPAP或PEEP ≥5 cm H₂O，观察到的死亡率约为27%；

• 中度ARDS：PaO₂/FiO₂比值在100至200 mm Hg之间，且PEEP ≥5 cm H₂O，观察到的死亡率约为32%；

• 重度ARDS：PaO₂/FiO₂比值≤100 mm Hg，且PEEP ≥5 cm H₂O，观察到的死亡率高达45%；

• 明确的ARDS危险因素：若无明确的诱因，应排除心力衰竭为病因；

• 非心源性：肺部症状和影像学表现不完全由心脏因素导致。

ARDS的发病机制

ARDS的发病机制复杂且异质性强，主要涉及肺泡-毛细血管屏障的破坏、炎症反应及凝血异常。

• 内皮细胞通透性增加：正常情况下，肺血管内皮细胞对液体具有屏障作用，但在ARDS中，由于多种炎症介质（如细胞因子、趋化因子、内毒素等）导致的内皮细胞激活，血管通透性增加，使得蛋白质和液体渗入肺间质，形成非心源性肺水肿。

• 肺泡上皮损伤：肺泡上皮在维持液体平衡中起到重要作用。ARDS中，上皮屏障受损，特别是Ⅰ型和Ⅱ型上皮细胞受到炎症因子、机械应力等因素的直接破坏，导致上皮通透性增加，并削弱了肺泡液体的清除能力，加重肺水肿。

• 炎症反应的激活：ARDS患者的肺部炎症细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）被激活，释放大量促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-8）和趋化因子，这些炎症介质导致肺组织进一步损伤。中性粒细胞还通过形成网状结构（neutrophil extracellular traps, NETs）捕获病原体，但也加重了肺损伤。

• 凝血和纤溶系统的失衡：ARDS患者往往存在局部或全身的凝血异常，肺内毛细血管中可见微血栓形成，这与纤溶系统的失衡有关。内皮损伤暴露组织因子，激活凝血级联反应，从而进一步恶化肺损伤。凝血和纤溶系统失衡也是COVID-19相关ARDS中静脉血栓形成的原因之一。

• 机械应力：在机械通气中，不当的通气参数（如高潮气量或高压力）可能导致肺组织的机械性损伤（VILI），进一步加重肺损伤。机械应力还会导致肺泡塌陷和再膨胀（即“肺泡重复开放和关闭”），增加肺泡的机械负荷，触发肺部的生物创伤。

ARDS的常见诱因和风险因素

ARDS可由多种诱因或风险因素引发，以下列出常见和较少见的经典诱因：

• 常见诱因：

• 肺炎（最常见的是细菌性和病毒性肺炎，真菌、分枝杆菌和寄生虫性肺炎较少见）

• 非肺源性脓毒症

• 胃内容物误吸

• 非心源性休克

• 胰腺炎

• 严重创伤或高风险手术（如食管切除术）

• 药物过量

• 缺血-再灌注损伤

• 较少见的诱因：

• 烟雾吸入

• 溺水

• 电子烟或蒸汽产品使用

• 血制品的多次输注

• 不典型的病因（通常不被归类为ARDS）：

• 血管炎

• 弥漫性肺泡出血

• 药物诱导的肺炎

• 机化性肺炎

• 过敏性肺炎

• 急性嗜酸性肺炎

• 间质性肺病急性加重

• 急性胸部综合征（如镰状细胞病）

• 肺泡蛋白沉积症

• 恶性肿瘤

此外，吸烟、酗酒、低蛋白血症、化疗、空气污染等也是ARDS的风险因素。尽管糖尿病患者发展为ARDS的风险相对较低，但具体机制尚不明确。不同种族在ARDS的发病和预后方面也存在差异，部分研究显示黑人的ARDS发病风险较低，但在重症ARDS病例中，黑人和西班牙裔患者的死亡率更高。

诊断标准及影像学检查

目前尚无确诊或排除ARDS的特异性检测手段。柏林定义主要依据临床标准，包括急性发作或加重的呼吸困难、双侧胸片影像学异常、非心源性肺水肿以及显著低氧血症。CT可以代替胸片以更清晰地观察肺部病变，便于量化肺水肿并评估肺招募潜力。肺部超声通过双侧B线模式识别肺泡充盈，是一种无辐射、低成本的便携式方法，尤其适用于资源有限的环境。然而，超声难以有效区分心源性与非心源性肺水肿，并且可能受到体位、皮下水肿等因素的干扰。

机械通气并不能治愈ARDS，但可以为身体提供充足的氧合支持，移除二氧化碳，并避免因机械通气引起的肺损伤（VILI）。以下是ARDS机械通气管理的标准方法和相关争议。

机械通气设置

• 潮气量：依据预计体重（通常基于身高）计算每次通气的潮气量，以减少过度通气造成的肺损伤。

• 呼吸频率：每分钟的呼吸次数。

• 分钟通气量：每分钟吸入气体总量，为潮气量乘以呼吸频率。

• PEEP（呼气末正压）：在呼气结束时保持一定的肺内正压，增加平均气道压，有助于肺实质的招募。

• 吸入氧浓度（FiO₂）：吸入空气中氧气的比例，范围从0到1（即100%氧气）。

机械通气参数测量

• 吸气峰值压力：吸气时产生的峰值压力，由阻力和弹性成分共同作用。

• 平台压：在吸气末的暂停状态下测量的压力，用于避免过度扩张；设定为低于30 cm H₂O。

• 驱动压：平台压与PEEP的差值，用于评估肺的可扩张性和损伤风险。

肺保护性通气策略

潮气量和平台压的推荐值随着对ARDS的研究逐渐更新。根据ARMA试验，低潮气量（6 ml/kg预测体重）相比较高潮气量（12 ml/kg预测体重）显著降低了ARDS患者的死亡率。因此，低潮气量和平台压限制（≤30 cm H₂O）的保护性通气策略已成为ARDS管理的标准。目标pH值一般为7.30–7.45，PaO₂目标为55–80 mm Hg或SpO₂为88–95%。2020年研究发现，较高的氧饱和度目标（SpO₂≥93%）比保守目标（SpO₂ 88–92%）在生存率上效果更佳。

呼气末正压（PEEP）

PEEP用于在呼气结束时维持一定的肺膨胀度，避免肺泡塌陷并减轻肺泡重复关闭和开放（称为肺不张损伤）。常用方法是将PEEP与FiO₂匹配，增加氧需求时增加PEEP。大多数研究显示高PEEP策略对所有ARDS患者的生存无显著差异，且更激进的高PEEP策略可能导致死亡率增加。因此，应根据个体病情设置PEEP，以避免对心脏负荷过大而引起的血流动力学不稳定。

俯卧位通气

俯卧位通气可以显著改善氧合，尤其适用于PaO₂/FiO₂比值持续小于150的患者。研究表明，对于中重度ARDS患者，俯卧位通气每日17小时有显著的生存优势。俯卧位操作时需注意避免损伤血管通路及气管插管，同时防止压疮等并发症。COVID-19疫情期间，俯卧位通气也应用于清醒的非插管患者，显示出一定疗效。

肌松药应用

肌松药（如西斯阿曲库铵）可减少呼吸不协调，提高通气同步性。2010年研究表明，对于中重度ARDS患者（PaO₂/FiO₂<150），应用肌松药可提高生存率。但也存在深镇静和肌松可能加重ICU后遗症的担忧。后续研究未显示使用肌松药对生存率有额外优势。肌松药的使用应限时（≤48小时），在确保气体交换和同步性改善后尽早停用。

支持性治疗

除了机械通气管理，遵循证据支持的支持性治疗在ARDS患者的管理中也至关重要。

• 液体管理：在ARDS患者中，适度的液体管理策略十分关键。液体过多可能会增加肺部水肿，而液体不足则会引发低血压和器官灌注不足。FACTT试验表明，液体保守管理策略可增加患者的无呼吸机天数，且不会增加急性肾损伤的发生率。对于需要升压药支持的ARDS患者，应谨慎调整液体管理，以便平衡血流动力学和肺水肿的控制。

• 营养支持：尽管在ARDS患者中没有特定的热量目标或补充策略被证明更优，但良好的营养支持仍然非常重要。通过肠内营养为优选方法，避免营养不良或营养过剩。

• 镇静和镇痛管理：疼痛、焦虑和躁动的管理对于ARDS患者的稳定至关重要。轻度镇静的目标可以减少镇静剂的使用，避免镇静相关并发症。大多数国际重症监护指南推荐使用“镇痛、镇静、谵妄、睡眠、运动（PADIS）”导向策略，以减少镇静深度，并建议每日进行自发性呼吸试验，以评估患者撤机的准备情况。

• 预防措施：在ARDS患者的管理中，应采取深静脉血栓和应激性溃疡的预防措施。推荐使用皮下低分子肝素或普通肝素以预防深静脉血栓形成（如无禁忌症），并且在适当情况下进行应激性溃疡的预防措施。

药物治疗现状

尽管几十年来进行了多项针对ARDS的药物试验，但尚无特异性药物被证实有效。靶向炎症、上皮损伤及凝血异常的药物在试验中未表现出显著疗效。例如，维生素C在小样本研究中表现出一定潜在作用，但大样本的CITRIS-ALI试验并未发现显著生存优势。此外，许多其他药物如阿司匹林、β-激动剂和抗白三烯等在临床试验中也未显示出显著效果。因此，ARDS的药物治疗仍在探索中，一些早期研究显示出潜力的药物（如间充质干细胞、CO、干扰素-β-1a）仍需更多临床验证。

救援治疗

在标准机械通气和支持治疗效果不佳的重度ARDS患者中，可以考虑使用救援疗法，但这些疗法并非常规使用，而是为个体化患者提供额外支持。

• 体外膜氧合（ECMO）：ECMO通过体外氧合和气体交换，提供氧气支持而不增加肺部压力。2009年CESAR试验表明，严重ARDS患者在接受ECMO转运治疗后生存率显著提高，但需要在经验丰富的转运中心进行。对于病程较短（机械通气≤7天）且预计可逆的严重呼吸衰竭患者，ECMO是一种有效的救援手段。然而，ECMO治疗可能带来血栓、出血等风险，应用前需权衡利弊。

• 高PEEP策略：高PEEP策略可以提高肺的招募效应，从而改善氧合。尽管部分研究显示高PEEP策略在重度ARDS中效果较好，但并未在所有患者中显示出一致的生存优势。对于血流动力学稳定的重度低氧血症患者可以尝试高PEEP，但需警惕可能的低血压、气胸等并发症。

• 其他救援措施：在难以控制的严重ARDS患者中，也可选择吸入性肺血管扩张剂（如一氧化氮）、静脉使用糖皮质激素或循环辅助治疗以缓解病情。糖皮质激素在一些研究中显示出减少炎症的效果，但在流感或其他病毒性肺炎引起的ARDS中需谨慎使用，因为可能延迟病毒清除。

ARDS的未来研究方向

ARDS研究的未来方向主要集中在个体化治疗的探索，特别是识别患者的亚型，以便根据具体病情量身定制治疗策略。当前研究表明，ARDS可能存在不同的亚型，例如炎症亚型和非炎症亚型，治疗反应存在显著差异。未来的研究方向包括：

• 进一步定义ARDS亚型：通过生物标志物和分子水平的数据分析，将患者分为不同的亚型，为不同亚型设计特定的治疗干预。

• 精准通气策略：虽然低潮气量通气已成为标准，但仍在探索针对个体肺部病理生理状态的最佳通气参数。

• 新型药物试验：继续探索能够有效减少炎症反应和改善肺泡上皮屏障的潜在药物，例如抗细胞因子药物、间充质干细胞以及新兴的免疫调节剂。

• COVID-19相关ARDS的深入研究：COVID-19引发的ARDS具有独特的生理特征，如高静脉血栓发生率和凝血紊乱，未来的研究需要更深入地探讨COVID-19与其他原因导致的ARDS在病理生理和临床管理方面的差异。

通过这些研究方向，最终目标是为ARDS患者提供个体化、精准的治疗方案，提高患者生存率和生活质量。