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作者：王一
永康市第一人民医院
01
现病史
患者，女，47岁。因“乏力1月余，加重伴盗汗3天”于2024年03月12日10时42分入院。
现病史：患者1月余前出现乏力，未重视未就诊。3天前感乏力明显加重，夜间盗汗，感手、背部潮热，有口唇疱疹，有气急，今至我院门诊查白细胞、幼稚细胞明显升高，中性粒细胞、血红蛋白及血小板下降，现患者为进一步治疗收住我科。患者自本次发病以来，精神欠佳，食欲减退，睡眠欠佳，大便如常，小便如常，体重无明显变化。既往2022年7月因“腹膜后占位”行穿刺，病理考虑为腹膜后平滑肌肉瘤，并行开腹探查术，术中未切除肿瘤，术后行2周期化疗“具体不详”。2022.8.4至北京大学国际学院至行全麻下下腔静脉平滑肌肉瘤切除术，术后病理：平滑肌肉瘤。
02
影像学检查
B超
CT
03
实验室检查
01 血常规
02 外周血涂片镜检
03 凝血检查
04 生化
05 骨髓涂片
MPO
CE
06 骨髓报告
07 流式细胞分析
08 骨髓染色体核型分析
09 血液肿瘤 180 基因 NGS+融合基因筛查检测报告
10 KMT2A::MLLT3(MLL-AF9)融合基因定量检测
04
最终诊断
排除细胞毒性治疗相关的AML(t-AML）后首先考虑AML伴 t(9;11)(p22;q23); KMT2A-MLLT3（WHO2016）
05
治疗过程
后患者至浙一医就诊，排除禁忌后于2024.4.2行阿糖胞苷160mg d1-7+伊达比星10mg d1-3化疗。5.8复查骨髓：原始细胞2％，MLL-AF9融合基因：0.0021％，流式：MRD阴性。2024.5.2再次阿糖胞苷160mg d1-7+伊达比星10mg d1-3化疗，过程顺利。末次化疗7.2具体不详，共化疗3次，07.02复查骨髓提示完全缓解、脑脊液未见异常细胞，并予鞘内注射预防。
06
在次入院
患者6天前无明显诱因下出现乏力，伴畏寒、全身疼痛、口角歪斜、四肢末端麻木、视物双影，曾服用“醋酸泼尼松片、B族维生素、塞来昔布胶囊”治疗，效果欠佳，且症状呈进行性加重，于2024年07月30日08时06分入院。收住神经内科。
查体：神志清，精神软，头颅无畸形，瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，口角右歪，鼻唇沟左侧变浅，左侧额纹消失，左眼睑闭合不全，右眼睑下垂，伸舌居中，右眼内收受限，颈软，呼吸运动对称，呼吸音清，未闻及干湿罗音，律齐，心音中等，腹软，无压痛，四肢肌力IV级，肌张力正常，双巴氏征阴性。
1
复查骨髓涂片，原单+幼单占45.5%，提示复发。
脑脊液涂片可见异常细胞占98%，
考虑急性髓系白血病（AML-M5）脑转移。
2
3
脑脊液流式免疫分型
本次住院诊断：
急性髓系白血病AML伴t(9;11)(p22;q23); KMT2A-MLLT3复发伴脑转移。
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知识链接
知识链接一
由 KMT2A/MLLT3 融合基因引起的急性髓系白血病 （AML ） 伴 t(9;11)(p21.3;q23.3) 通常具有单核细胞的特征。
t(9;11)(p21.3;q23.3) 可见于任何年龄，但在儿童中更为常见；可见于 9-12% 的儿童 AML 和 2% 成年急性髓系白血病患者中。患者可出现弥散血管内凝血 （DIC），可出现髓外的髓系 肉瘤和/或组织浸润（齿龈、皮肤）。
一般血液学检查
急性单核细胞和急性粒-单核细胞白血病与 t(9; 11)(p22; q23) 易位有密切相关性，尽管 t (9; 11) 也偶见于无或有成熟迹象的 AML。典型情况为原单核细胞和幼单核细胞为主。原单核细胞胞体大，胞质丰富， 中度至强嗜碱性，可有伪足形成和散在的细嗜天青颗粒及空泡。原单核细胞通常胞核圆，染色质细丝网状，1 个或多个大而显著的核仁。幼单核细胞核形较不规则，呈折叠扭曲状，胞质常轻度嗜碱性，有时颗粒明显，偶有大嗜天青颗粒和空泡。
原始单核和幼稚单核细胞的非特异性酯酶通常呈强阳性，原始单核细胞通常缺乏 MPO 反应性（即 MPO 阴性）。
免疫表型
急性髓系白血病伴 t(9;11)(p21.3;q23.3) 的儿童患者强表达 CD33、 CD65、CD4 和 HLA-DR，而 CD13、CD34 和 CD14 通常为弱表达。
大多数具有 11q23.3 异常的急性髓系白血病患者表达由 CSPG4 编码的 NG2 同源物，这是一种能与抗 7.1 单克隆抗体反应的硫酸软骨素分子。
大多数具有 11q23.3 异常的成人急性髓系白血病患者表达一些单核细胞分化的标志，包括 CD14、CD4、CD11b、CD11c、CD64、CD36 和溶菌酶，也有报道说可不同程度的表达不成熟标志，如 CD34、KIT (CD117) 和 CD56。
遗传学
t(9;11)(p21.3;q23.3)；KMT2A/MLLT3：分子学研究已经证实，一个人类与果蝇三胸节基因同源的基因，称为 KMT2A (过去称为 MLL 和 HRX)，导致一个涉及 11q23 易位的融合基因（产生）。KMT2A 蛋白是一个在蛋白复合体中组装的组蛋白甲基转移酶，通过染色质重塑调节基因转录。累及 MLLT3（AF9) 的 t(9; 11)(p22; q23） 是急性髓系白血病中最常见的 KMT2A 易位，是一个独立的病种。
t(9;11)(p21.3;q23.3)；KMT2A/MLLT3：t(9;11)(p22; q23) 常合并其它细胞遗传学异常，以 +8 最常见（通常 MECOM 阴性），但似乎不影响患者的生存。据报道， 40% 伴 t(9;11)的急性髓系白血病患者存在 MECOM（也称为 EVI1）过表达。有证据表明，MECOM 阳性 KMT2A 重排的急性髓系白血病在遗传学、分子生物学、形态学、免疫表型等方面均和 MECOM 阴性 KMT2A 重排的急性髓系白血病不同。t(9;11)(p21.3;q23.3)；KMT2A/MLLT3：急性髓系白血病伴 t(9;11)(p21.3;q23.3) 预后中等，优于其他 11q23 易位的急性髓系白血病患者。据报道，MECOM 过表达提示预后较差。
具有 t(9;11) 的病例，根据WHO第五版诊断标准，原始细胞比例低于20%也可诊断为急性髓系白血病。
变异型 KMT2A 易位：目前报告，成人和儿童急性白血病中有 120 种以上涉及 KMT2A（过去称为 MLL）的不同易位 ，现已鉴定出 79 种易位伙伴基因。最常见的两个易位分别是：主要导致急性淋巴细胞白血病的累及 AFF1（MLLT2 、AF4） 的易位，和主要导致急性髓系白血病的累及 MLLT3(AF9) 的易位。
变异型 KMT2A 易位：其它常导致急性髓系白血病的 KMT2A 易位包括MLLT1(ENL)、MLLT10(AF10)、MLLT4 (AF6) 以及作为伙伴基因的ELL。除了 t(11; 19)(q23; p13. 1) 导致的 MLL-ELL 融合基因通常只见于急性髓系白血病外 ，这些融合基因主要见于急性髓系白血病，但也可见于急性淋巴细胞白血病。部分急性髓系白血病中的 KMT2A 易位不易检出，FISH 或其他分子学检测方法对于确认这些变异型易位可能是必需的。
变异型 KMT2A 易位：MECOM 过表达在这组急性髓系白血病中常见，最强的表达与AFDN(MLLT4) 易位相关。具有这些易位的急性髓系白血病病例通常具有粒单核或原始单核细胞性的形态学和免疫学特征。尽管在过去，所有的这些易位都被归入原发性急性髓系白血病伴 11q23.3 异常 ，但现在诊断必须具体注明特异性的异常，并应限定于累及 KMT2A 的 11q23 平衡易位患者。例如，一例具有 KMT2A-ENL 融合基因的 AML 患者应该诊断为急性髓系白血病伴 t(11;19) (q23;p13.3)。
变异型 KMT2A 易位：若先前有治疗史的急性髓系白血病具有 KMT2A 易位，如 t(2;11)(p21;q23)，应诊断为治疗相关髓系肿瘤伴 KMT2A 重排 （t-MN 伴 KMT2A 重排）。类似的，若伴有骨髓增生异常相关改变的急性髓系白血病具有 KMT2A 易位，如 t(11;16) (q23;p13.3)，应该诊断为急性髓系白血病伴骨髓增生异常相关改变 （AML-MRC）。
知识链接二
中枢神经系统白血病 (central nervous system leukemia,CNS-L) 系白血病细胞髓外浸润至蛛网膜或蛛网膜邻近神经组织而产生的临床症状和体征，是白血病的一种常见并发症。
CNS-L主要见于急性白血病(AL)，慢性白血病患者发生者少。AL中较多见于急性淋巴细胞白血病(ALL)，及急性髓细胞白血病(AML)中的M4型及M5型，儿童ALL并发CNS-L者远高于成人ALL。
CNS-L发病机制
白血病细胞通过直接散播和血源转移途径进入中枢神经系统，因大部分化疗药物不易通过血-脑脊液屏障导致脑脊液中达不到有效的药物浓度，侵入的白血病细胞缓慢增殖，最终导致CNS-L。
病理所见，主要表现为脑膜及脑实质白血病细胞灶性或弥散性浸润，可伴有出血、血肿及硬膜外肿块形成横断性脊髓炎等。浸润的范围依次为蛛网膜及脑实质。
CNS-L国内诊断标准
（1）有CNS的症状和体征，尤其是颅内压增高的症状和体征。
（2）CSF改变：
①颅内压增高＞200mmH2O。
②白细胞＞0.01×109/L。
③涂片有白血病细胞。
④蛋白质＞0.45g/L，或定性试验阳性。
（3）排除其他原因造成的CNS或CSF的相似改变。
符合上述第（3）及第（2）条中的任何一项者，为可疑CSN-L；符合上述第（3）及第（2）条中的③，或任意其他2项者，可诊断为CNS-L。
需注意：①无临床表现，仅有CSF符合标准者，也可诊断。②单纯颅内压增高者，暂不诊断，但应按CNS-L治疗，如治疗后短期颅内压恢复正常者，也可诊断。③有前述CNS-L的临床症状和体征，而无CSF改变者，在排除其他原因及按CNS-L治疗后明显改善者，也可诊断。
CNS-L治疗、预后与预防性治疗
治疗：原则上一旦确诊CNS-L即应立即治疗，其治疗方案类似于CNS-L预防治疗（ 放疗、鞘内注射用药、全身用药）。对CNS-L病人也可采用鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)治疗，然后维持治疗或全颅照射的方法进行治疗。
预后：CNS-L是白血病复发及耐药难治的主要根源。如发生CNS-L其预后较差。
预防性治疗：由于CNS-L发生后治疗效果远不如预防治疗，且发生CNS-L者预后较差，所以预防治疗实际上已经作为AL常规治疗的一部分。多数意见认为，对于ALL，无论儿童或成人，普遍主张在中枢神经系统症状发生前尽早预防性治疗，对于成人AML高危组，尤其M4、M5a型，大都主张预防性治疗。
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编辑：赵梦鹤-杭州市中医院
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