【病例分享】高IgM综合征——由异常散点图发现的罕见病

现病史：患儿，男性，6 岁 ，20 多天前，无明显诱因出现间断性发热，伴畏寒、寒战，最高体温 41℃，口服退热药后体温可退，但反复，就诊于外院治疗，无明显好转。5 天前发现双侧颈部肿块，有压痛，患儿拒按，伴咳嗽，有痰不易咳出，伴腹胀、乏力、盗汗，胸片考虑急性粟粒性肺结核，遂转诊于传染病医院。排除肺结核，但患儿病情进一步加重。2 天前患儿腹胀较前加剧，四肢可见散在出血点，伴眼睑、口唇浮肿，口腔可见鹅口疮。外院住院期间予以“头孢静滴、布地奈德混悬液雾化“，病情无好转。2021 年 9 月 30 日以“发热伴颈部肿块 20 余天，加重 5 天”，转入我院呼吸科。

辅助检查：

胸部 CT：纵膈淋巴结肿大。

腹部 CT：肠系膜及腹膜后多发淋巴结肿大，盆腔少量积液。

既往史：2 月前患儿因“多发颈部淋巴结肿大”，外院就诊后口服头孢克肟颗粒 1 月余，颈部淋巴结较前减小。既往“抵抗力差”。

入院查体：神志清楚，精神反应稍差。四肢散在出血点伴眼睑、口唇浮肿，颈部可触及数个大小不等肿块，最大直径约 3cm，质软，有压痛，活动性稍差。口唇红润，咽部充血，口腔有鹅口疮。呼吸稍快，双肺呼吸音稍粗，可闻及湿啰音，心音正常。腹部膨隆，神经系统检查未见明显异常。

初步诊断：

1. 脓毒症；

2. 肺炎；

3. 颈部肿块；

4. 鹅口疮。

血细胞分析：

 异常散点图：患儿入院当天进行血常规检查，检验人员在审核血常规报告时发现血常规三系均减低，同时注意到白细胞散点图异常，表现为在中性粒区域左下方和淋巴区域正下方有异常细胞团（红色圈内），疑似异常细胞和有核红细胞，随后按照科室复检规则进行推片血细胞形态学分析仪复检。

发现真菌：在复核血细胞分析仪白细胞形态时，见中性粒细胞出现重度核左移，伴有胞浆颗粒增多增粗、中毒颗粒等毒性改变，同时发现其中一个中性粒细胞胞浆中似乎有吞噬物(红色箭头所指)，疑似真菌，随后人工复片显微镜下镜检。

血细胞涂片：

图1 中性粒细胞胞浆中吞噬真菌孢子 （瑞吉染色，×1000）

图2 真菌孢子（白细胞外） （瑞吉染色，×1000）

立刻联系临床了解患儿病情，并口头报告血涂片检出马尔尼菲篮状菌（TM）。临床马上给予伏立康唑、两性霉素 B 抗真菌治疗。

外送病原微生物宏基因组检测（mNGS）

静脉血 mNGS 检出 TM（序列数 538）；

肺泡灌洗液 mNGS 检出 TM（序列数 57，10 月 3 日标本）；

肺泡灌洗液细胞学偶见中性粒细胞吞噬 TM；

血培养检出T M（10 月 7 日报告）。

患儿发热多天，多发颈部淋巴结肿大。全血细胞减少 WBC 1.38×10⁹/L↓；HGB 86g/L↓；PLT 86×109/L↓；血清铁蛋白 87741.3 ng/mL↑；甘油三酯2.69mmol/L↑；完善骨髓细胞学：见少量噬血细胞，主要吞噬红细胞、白细胞及血小板等，偶见吞噬真菌。外送 sCD25 明显升高 7630 U/mL；外送 CD107a  激发试验，结果降低。诊断：噬血细胞综合征（HLH）。

HLH 分类：原发性 HLH 和继发性 HLH
原发性 HLH

噬血蛋白（穿孔素、颗粒酶 B、SAP、XIAP）结果均正常。全外显子基因测序结果未出。

继发性HLH

感染性：血涂片、mNGS、骨髓细胞学、血培养等均检出TM。

血液肿瘤性：骨髓细胞学、骨髓活检、淋巴结活检未见肿瘤细胞；白血病
CD40 检查阴性；

胸部CT、腹部腹膜后超声未见肿大包块。

免疫性：自身抗体相关检查未见异常，患儿无皮疹、关节疼痛等表现。

根据现有检查结果分析，考虑患儿为 TM 感染所致继发性 HLH 可能。

患儿既往“抵抗力差”时有呼吸道感染性疾病；

淋巴细胞免疫分析：CD3 +，52.29%；CD3 + CD4 +，27.32%；CD3 + CD8 +，23.47%；CD19 +，41.85%；CD16/56 +，2.07%。

体液免疫：IgG 3.85 g/L↓；IgA 0.33g/L↓；IgM 1.80 g/L。

重点考虑免疫缺陷病，导致 TM 感染可能。

全外显子测序结果：

在患儿的 CD40LG 外显子 3 上检测到半合子错义变体 c.346G>A。

在患儿 CARD9 的外显子 6 中检测到杂合移码变体 c.820dup。

HLH 相关的基因 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2，Rab27a、LYST、AP3β1，SH2D1A、BIRC4、ITK、MAGT1、CD27 均未检出突变。

入院后患儿病情迅速加重，反复发热伴气促，出现血压下降；

多器官功能障碍（急性呼吸窘迫综合征、心血管功能障碍、肝损伤、DIC、急性肾损伤、胃肠功能障碍），鼻腔出血，腹胀、便血，少量酱油色尿，血氧饱和度下降；

转入 PICU 治疗，经积极抗真菌和噬血细胞综合症化疗，两个月后最终好转出院。

出院诊断：

1. 噬血细胞综合征；

2. 真菌性肺炎（马尔尼菲篮状菌感染）；

3. 真菌性胃肠炎（马尔尼菲篮状菌感染）；

4. 脓毒性休克；多器官功能障碍综合征；

5. 消化性溃疡；

6. 消化道出血；

7. 多浆膜腔积液等。

出院后诊治:

1. 出院后长期口服伊曲康唑抗真菌治疗。

2. 近半年来，因急性支气管肺炎（肺炎链球菌感染）、低丙种球蛋白血症、乙状结肠溃疡（沙门菌感染）、浅表性胃炎等在我院先后于呼吸、血液、消化科共住院五次。

3. 住院期间多次完善体液免疫，IgG、IgA 均明显偏低，IgM 正常或升高，在丙球治疗后可纠正，受疾病状态影响又出现异常。

确诊高 Ig M综合征

1. 根据患儿以往感染症状、多次体免结果以及全外显子基因测序提示 CD40LG 突变，临床高度怀疑患儿为罕见的高 IgM 综合征。

2. 2022 年 7 月 17 日患儿转入风免科，完善淋巴细胞精细免疫分析，提示记忆 B 细胞比例 0.5%↓（参考范围 7.76%-19.9%），同时检测活化 T 细胞表面 CD40L 表达 52%↓（父母对照 80.7%），最终确诊为高 IgM 综合征。

3. 规律使用复方磺胺甲噁唑预防真菌感染；丙种球蛋白治疗提高免疫力，定期监测体液免疫，IgG 浓度逐步升高（ 4.74 g/L→5.6 g/L→5.96 g/L）；患儿体重增加，截止目前未再新发感染性疾病。

重视散点图

1. 胸片疑肺结核转入传染病医院，治疗无效病情加重转入我院；入院当日的血常规审核中，根据异常散点图复检血涂片检出 TM。

2. 临床抢先抗真菌治疗，之后 mNGS、肺泡灌洗液细胞学、血培养均支持 TM 感染。

3. 审核血常规报告需重视散点图信息，异常散点图应推片复检；应加强检验与临床的沟通，异常结果需及时回报；熟练掌握少见病原体的形态特征。

方法学优势互补

TM 实验室诊断中培养是金标准但耗时长；mNGS 或 PCR 非常可靠，但需要昂贵的实验室设备；形态学快速直观准确，但依赖于检验人员丰富的经验。

各种方法学各有所长，应优势互补。

TM 早期诊断重要性

HLH 是一种由遗传或获得性免疫调节异常引起的多器官过度炎症反应综合征，病情进展迅速、致死率高，细菌和真菌可以作为 HLH 的启动因子。

该病例中患儿 TM 继发 HLH 后，还发生了多器官衰竭，合并肺炎、真菌性小肠结肠炎和其他严重并发症，但由于 TM 的早期诊断和有效的抗真菌治疗而存活。

全外显子基因测序

既往报告称，感染 TM 的 HIV 阴性儿童患有原发性免疫缺陷病。

外显子测序显示该病例中与临床表型相关的两个变异。

患儿 CD40LG 外显子 3 上检测到半合子错义变体 c.346G>A(p.Gly116Ser),在父⺟验证样本中未检测到，判断为自发变异。

CD40LG 突变最易引起 HIGM，导致 T 细胞表面 CD40L 无表达或表达减少，CD40L 不能作用于 CD40 分子，使 B 细胞分泌的免疫球蛋白发生类别转换障碍，影响 T 细胞的共刺激效应。

此外，CD40L 缺陷患者会增加对可能复发和危及生命的重度和机会性感染的易感性。

患儿 CARD9 的外显子 6 中检测到杂合移码变体 c.820dup，经证实遗传自患者母亲。

主要在骨髓细胞中表达的 CARD9 是多种 C 型凝集素受体下游信号转导的关键衔接分子，在宿主防御真菌中发挥重要作用。

临床样本的罕见限制，未验证该病例中的 c.820dup 变异是否影响 CARD9 蛋白表达和功能，需要进一步深入研究。

回顾性分析

通过患儿多次免疫球蛋白结果和随访治疗，发现IgG，IgA 均低于正常水平，IgM 大致正常，符合免疫功能低下，出院后出现反复感染。

全外显子测序发现患者存在与免疫缺陷相关的复杂突变，进一步完善淋巴细胞精细免疫分析和 CD40L 表达检查符合高 IgM 综合征诊断。

提醒临床医生对感染真菌的HIV阴性患者需进行免疫缺陷检查，并加强对少见疾病的认识和学习。

高 IgM 综合征（hyper-immunoglobulinMsyndromes，HIGM）是一组较罕见的由免疫球蛋白转换重组缺陷引起的原发性免疫缺陷病，20 世纪 60 年代由 Asselain 和 Rosen 等首次报道。

主要特点为反复感染，血清 IgG 和 IgA 明显降低，IgM 水平正常或升高，B 细胞数正常。

CD40LG 突变所导致的 X-连锁 HIGM（X-linkedhyperIgMsyndrome）最为常见。

CD40LG 所编码的 CD40L 是 TNF 超家族成员，主要表达于活的 CD4+T 细胞表面，可作用于 CD40 分子，使 B 细胞分泌的免疫球蛋白发生转化类别转换。CD40LG 基因一旦发生突变，可使 T 细胞表面 CD40L 表达降低，或导致 CD40L 不能与 CD40 分子结合，进而损伤 T 细胞和 B 细胞相互作用，破坏生发中心形成并影响免疫球蛋白类别转换，无法生成 IgG、IgA 和 IgE 等。

临床症状

X-HIGM 超过 90% 的患儿在 4 岁以前出现。易发生反复呼吸道感染（大多为细菌感染）。频繁发生机会性感染（如卡氏肺囊虫、隐孢子虫属、弓形虫等）。自身免疫性疾病及恶性肿瘤发病率明显升高。胃肠肿瘤、肝细胞癌、腺癌、胆管癌等。

临床诊断

询问病史：感染病史、粒细胞减少病史、家族史等。

体格检查：贫血、营养不良和生长发育情况及感染部位的体征；出血点、皮疹、淋巴结和肝脾大情况。

实验室检查：血清免疫球蛋白血清 IgG 和 IgA 明显降低，IgM 水平正常或升高，血常规中性粒细胞减少或缺如。

其他检查：CD40LG 基因突变，CD40L 表达降低，记忆 B 细胞降低等。

治疗方法

一般治疗：包括保护性隔离、避免接触感染源、抗感染治疗、免疫球蛋白替代疗法等。

根治方法：造血干细胞移植是目前根治 X-HIGM 的治疗方法。