【病例分享】潜伏的恶魔

文摘 2024-10-14 07:30 四川

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作者：李琰男

青海红十字医院检验科

一.前言：

肺癌分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中SCLC是肺癌中恶性程度最高、最容易恶化发生转移的一种组织学类型，大多数SCLC患者在确诊时已经处于广泛期，失去手术根治的机会^[1]。本病例患者影像学检查时无法准确判断肿瘤类型，胸腔积液细胞形态学检查时发现少量肿瘤细胞，形态学考虑小细胞肺癌可能，提示临床进一步检查以确定肿瘤类型，而病理液基并未查见恶性细胞，最终肺组织活检印证了该患者确实是小细胞肺癌。可见积液细胞形态学也是诊断肺癌类型的主要依据之一。另有，胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，Pro-GRP）和神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是目前研究较多的肿瘤标志物，其中ProGRP作为一种新型肿瘤标志物，在诊断小细胞肺癌方面较NSE具有更高的灵敏度和特异度。

二.临床资料：

患者，男性，79岁。患者于10年前无明显诱因出现咳嗽，为阵发性，晨起明显，伴有咳痰，痰呈白色。无黄脓痰、恶臭、腥臭味，无血痰，痰量少，无刺激性咳嗽及声音嘶哑，伴有活动后的胸闷、憋气，但无发热、盗汗及消瘦，无心前区疼痛及心慌、呼吸困难。1月前受凉后咳嗽、咳痰、气憋再次加重，痰为白色泡沫痰，不易咳出，伴有活动后的气憋、呼吸困难，伴乏力，盗汗，伴胸痛，咳嗽时明显，前往就近县级医院住院治疗，考虑胸腔积液，给予抽液后症状稍缓解，今为求进一步诊治收住入院。患者自此次发病以来饮食及夜间睡眠差，二便正常，体重未见明显减轻。

患者于2024年3月14日收住入院，当天胸部CT平扫所见：双肺：两肺透亮度增高；纵隔内、右侧心膈角区见多发淋巴结影，较大者短径约1.7cm，胸腔及胸膜：右侧胸膜明显不均匀增厚，可见多发节结状软组织密度影，较大者大小约3.9cm x 2.4cm。右侧胸腔及叶间裂见少量腋下低密度影，部分包裹。骨质结构：胸难及其附件骨质未见明显骨质破环，扫及：腹膜后见大淋巴结影，短径约1.2cm。

CT检查诊断：1、右侧胸膜、叶间胸膜增厚并多发软组织结节，考虑恶性肿瘤性病变（恶性间皮瘤可能），建议增强后CT引导下穿刺活检，不除外其它部位肿瘤转移可能；纵隔、右侧心膈角区、腹膜后多发肿大淋巴结，建议全腹部CT平扫+增强：3、右侧胸腔及叶间裂积液，部分包裹；4、慢性支气管炎表现，肺气肿；5、右肺中叶、下叶小叶间隔增厚；6、主动脉粥样硬化。全腹CT平扫可见：肝胃间隙淋巴结肿大，考虑转移。

加做胸部CT增强，结合入院当日胸部CT平扫：1.右侧胸膜、叶间胸膜增厚并多发软组织结节，考虑恶性肿瘤性病变（转移可能性大），建议增强后CT引导下穿刺活检；2.纵膈、右侧心膈角区、腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移；3.右侧胸腔及叶间裂积液，部分包裹，同前；4、慢性支气管炎表现，肺气肿；5.右肺中叶、下叶小叶间隔增厚：6、主动脉粥样硬化。

实验室检查：白细胞计数 6.9×10⁹/L，血红蛋白量 122 g/L，血小板计数 313 × 10⁹/L，C反应蛋白↑65.03mg/L，凝血指标正常，血沉↑67mm/h；血清肿瘤标志物：癌胚抗原↑31.86 ng/ml，糖类抗原CA-125 ↑43.5 U/mL，神经元特异性烯醇化酶NSE↑35.88 ng/ml，血清胃泌素释放肽前体Pro-GRP↑ ＞5000 pg/ml，后经稀释20倍后检测结果为12428 pg/ml。

入院第五天（3月19日）送检胸腔积液常规和细胞学检查，积液以1500 r/min低速离心10分钟、浓缩后弃去上清液，用沉渣推片，待自然干燥后经瑞氏吉姆萨染色10分钟，用流动水冲洗涂片，待干后镜检，有核细胞明显增多，可见少量异常细胞，观察细胞形态及分布如下：涂片尾部可见少量呈团状、不规则分布，排列极其紧密，呈葡萄状或巢状（图1），观察单个细胞胞体较小，直径约为正常淋巴细胞的2~3倍，细胞胞浆极少，核质比极高，部分细胞似裸核样改变，染色质细腻，核仁隐约可见；涂片中部可见少量异常细胞成簇分布，偶见嵌合现象，排列方式呈典型“站队样”、“龟背样”（图2、3、4）

图1 少量异常细胞呈团状、不规则的巢状分布瑞氏染色×100倍

图2 细胞呈“站队样”排列瑞氏染色×1000倍，瑞氏染色×1000倍

图3 细胞呈“龟背样”排列瑞氏染色×1000倍

图4 细胞呈“龟背样”排列瑞氏染色×1000倍

结合该类细胞形态学特点，再查看患者入院信息和实验室其它检查结果，尤其是NSE和Pro-GRP异常升高，高度可疑小细胞肺癌可能，电话联系主管医生，并在胸水常规细胞学报告中备注：“可见少量异常细胞，形态学不除外小细胞癌？建议完善免疫组化确定肿瘤类型，请结合临床。”

同一日，临床送检胸水病理液基细胞检测，报告“未见恶性细胞”；为明确诊断，临床排除禁忌症后为患者行右肺穿刺活检术，五天后（3月25日）结果回报如下：少许穿刺组织（右肺病理组织两条）符合肺小细胞癌，伴坏死；请结合临床。免疫组化：P40(-)，TTF-1(+)， CK7 (+)，NapsinA(-)，P53(异常过表达)，Ki67 (index60%)，RB(部分+)，CD56(+)，CgA(部分+)，Syn (+)，INSM1(部分+)。

结合以上检查资料，临床明确诊断该患者为“右肺小细胞癌Ⅳ期，多发淋巴结转移，胸膜转移，右侧胸腔包裹性积液”。遂于2024年3月25日行EP方案化疗（依托泊苷0.1g d1~3；顺铂20mg d4~5），截止发稿，该患者遵医嘱规律化疗中。

三.病例总结：

本病例患者入院胸部CT检查初步考虑“恶性肿瘤性病变（恶性间皮瘤可能）”，全腹CT平扫可见：肝胃间隙淋巴结肿大，考虑转移；加做胸部CT增强考虑“恶性肿瘤性病变（转移可能性大），建议增强后CT引导下穿刺活检”，可见影像学检查对该患者肿瘤性质不易判定；而检验科在该患者胸腔积液发现有少量异常细胞，这类细胞呈散在分布或不同程度破损，很容易被忽略或误认为是淋巴瘤或正常退化的细胞，检验人员应仔细辨认。小细胞癌形态特点如下：细胞分化较差，胞体较小，胞浆和胞体分泌物很少，常见成团状排列或是裸核样，有时可有核嵌合现象；染色质细腻呈细颗粒状，个别细胞可见核仁；部分细胞排列方式呈典型“站队样”、“龟背样”排列。

因肿瘤细胞量少，病理液基细胞学检查报告“未见恶性细胞”；可后来的右肺组织活检和免疫组化检查印证了检验科的判断“符合肺小细胞癌”。可见这个“小细胞癌”并不“小”，这个恶魔隐蔽地潜伏在人体内为所欲为，发现时已广泛转移，试图吞噬患者生机。

四.讨论：

小细胞癌是一种由小而均一的细胞构成的高度恶性的肿瘤，其组织发生有两种学说：一是来自游走至肺的神经嵴源性细胞，二是起源于内胚层的支气管上皮。小细胞癌一般为中央型肺癌，镜下观察细胞形态一般较均其大小有中度变异。根据细胞形态可分3型：淋巴细胞型，梭形细胞型及多角细胞型。

本例形态符合淋巴细胞型。癌细胞体积小，胞质量少或极少，染色质细腻是小细胞癌细胞的主要特点。与成熟淋巴细胞、淋巴瘤细胞、神经母细胞瘤等形态相似，需结合病史、活检及免疫组织化学检查进行明确^[2]。小细胞癌临床上相对比较少见，所以染色镜检时往往容易被漏检或误诊，有的报告未见异常细胞，有的误认为低分化腺癌或裸核细胞，值得引起检验人员重视。

浆膜腔积液形态学，因利用离心浓缩原理，将细胞集中制成涂片，配合瑞氏染色后镜检，在单个细胞识别方面更占有优势，可识别各种异常细胞（如肿瘤细胞、白血病细胞、淋巴瘤细胞、红斑狼疮细胞等等），并可初步识别细菌、真菌、寄生虫等。经临床观察及研究证明，发现只要肿瘤突破胸、腹膜，或者肿瘤累及脏膜，都能在胸腹水的体液细胞形态学中找到相应肿瘤细胞，不易漏诊、误诊，可协助临床早诊断、早治疗^[3]。尤其在诊断恶性积液方面，浆膜腔积液细胞形态学因其高敏感度、高准确率、低漏诊率，对于患者寻找积液原因或既往有肿瘤病史的患者诊断浆膜腔转移尤为重要，可作为细胞病理学强有力的补充，为恶性积液患者提供更多诊治依据，做到早发现、早治疗。

ProGRP 是一种新型 SCLC 诊断标志物，是脑肠激素的一种，是小细胞肺癌增殖因子胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）的前体。GRP 在血清中半衰期较短，很难测定其水平，而ProGRP作为GRP前体，能稳定地存在于血清中，因此通过测定其水平能间接反映GRP水平^[4]。王浩等^[5]对NSE、单独及联合检测对SCLC的诊断价值进行系统分析，结果显示，ProGRP单独检测与ProGRP+NSE检测诊断SCLC的效能相似，均优于NSE单独检测，提示ProGRP具有更高的辅助诊断价值。韩金利等^[6]对NSE、ProGRP 单独及联合检测对SCLC的诊断价值及与患者临床特征进行系统分析，结果显示，广泛期、肿瘤大小﹥3 cm、远处转移 SCLC 患者血清ProGRP、NSE阳性表达率均高于局限期、肿瘤大小≤3 cm、无远处转移患者。

【参考文献】

[1] 中华医学会放射肿瘤治疗学分会，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，中国抗癌协会放射治疗专业委员会.中国小细胞肺癌放射治疗临床指南（2020 版）[J]. 中华放射肿瘤学杂志，2020，29（8）：608-614.

[2]《呼吸系统细胞学检验诊断图谱》闫立志, 郑磊, 蔡绍曦主编.北京:人民卫生出版社，2022.11.

[3]宋丽洁,崔娟红,高静,等.浆膜腔积液脱落细胞学检测在鉴别诊断恶性肿瘤中的价值(附7例病例报告)[J].中国卫生检验杂志,2012,22(01):109-111.

[4] Nash K, Hafeez A, Hou S. Hospital-acquired renal insufficiency[J]. Am J Kidney Dis, 2002, 39(5): 930-936.

[5] 王浩, 田田, 李家军, 等. NSE 与 proGRP 单独或并联联合检测对 SCLC 诊断价值的系统评价[J]. 肿瘤学杂志, 2017, 23(9): 765-771.

[6]韩金利,杨冉,朱卫伟,等.血清胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶单独及联合检测对小细胞肺癌的诊断价值及与患者临床特征的关系[J].癌症进展,2023,21(19):2124-2127.

[7]君安医学细胞平台专家委员会.浆膜腔积液细胞形态学检验中国专家共识（2023）[J].现代检验医学杂志,2023,38(03):6-10.

~end~

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