【知识集锦】浆膜腔积液中的腺癌

腺癌是恶性上皮组织肿瘤的一种，来源于腺上皮，多见于乳腺、肺、消化系统（胃肠、肝、胆、胰腺），还有子宫、前列腺等。

镜下腺癌细胞：大小不等、形状不一、排列不规则的腺样结构。细胞常不规则地排列成多层、核大小不一，核分裂象多见。当腺癌伴有大量乳头状结构时称为乳头状腺癌；腺腔高度扩张呈囊状的腺癌称为囊腺癌；伴乳头状生长的囊腺癌称为乳头状囊腺癌；癌细胞内含大量黏液为印戒细胞癌；腺腔内及腺体周围黏液较多者称黏液腺癌。

一、腺癌在人群中的发病情况

乳腺癌：发病率呈上升趋势，京、津、沪等城市为高发区。主要发生于女性，男性乳腺癌仅约占1％。

肺腺癌：肺癌是发病率与死亡率皆位居前位的癌症。肺癌患者中70~80%病理类型为非小细胞癌，其中一半是原发性肺腺癌，肺腺癌早期临床体征隐匿，不易察觉。

胃腺癌：占胃部恶性肿瘤的95%以上，北方高于南方，农村高于城市，男性高于女性，55~70岁为高发年龄段。

前列腺癌：多发生于 60 岁以上的老年人，早期多发生于前列腺外周区，组织学上97％为腺癌。近年来我国发病率呈持续快速增长趋势。

二、腺癌的转移途径

主要有直接蔓延、淋巴结转移、血行转移、种植转移四种方式。

三、腺癌的病理特点

腺癌容易转移扩散，如果在早期阶段或者原位腺癌，通过有效的手术切除治疗，全部将肿瘤病灶切除可以达到完全治愈的目的。

如果为中、晚阶段，通常不能够完全治愈，手术切除、辅助放疗、化疗、靶向药物治疗等，通过综合性治疗抑制肿瘤复发、浸润和转移，延长患者的生存期。

综上所述，早发现，早诊断至关重要。

人体胸腔、腹腔和心包腔、关节腔统称为浆膜腔（serous cavity)。正常情况下，浆膜腔内仅含有少量液体起润滑作用，如胸腔液 < 200 ml，腹腔液 < 50 ml，心包腔液约为 10 ~ 30 ml，关节腔液 0.1~2.0 ml。病理情况下，浆膜腔内有大量液体潴留而形成浆膜腔积液 。

积液因部位不同可分为胸腔积液、腹腔积液、心包腔积液、关节腔积液。根据产生的原因及性质不同，浆膜腔积液分为漏出液和渗出液。漏出液多为双侧性非炎症性积液，渗出液多为单侧性炎性积液。

在浆膜腔积液中，寻找肿瘤细胞是其中最重要的工作之一。找到腺癌细胞可以提示腺癌细胞浆膜腔转移。腺癌细胞检出率占胸腹水积液转移性肿瘤细胞检出率的90%左右，提示转移性肿瘤有利于临床医生针对性治疗，特别是少量癌细胞的检出，更有利于患者的早诊断和早治疗。

由于积液是肿瘤细生长的良好培养基，其宽松的生长环境和肿瘤细胞的无序生长方式，造就了肿瘤细胞的多种形态。肿瘤细胞的异质性和多样化是腺癌细胞的重要特征，主要的特点有巨大核、云雾状胞浆、腺腔样排列、大分泌泡、低分化、畸形多核等。

巨大的核：肿瘤细胞的核生长无序，核的分裂和胞浆不能同时进行，导致多次增殖、分裂后细胞无法分开形成二倍体细胞，所以表现为核增大，核质比高、畸形、核浓染、线球样结构、母子核等。

肿瘤细胞胞核大，核质比高，畸形扭曲

肿瘤细胞胞核大，核质比高，线球样

癌性染色体，粘连现象

云雾浆：云雾浆是腺癌细胞识别的一个代表性标记，这种胞浆与肿瘤细胞的高分泌功能有关。不管细胞核大小，只要出现云雾浆对腺癌细胞的诊断就基本明确了。

分泌泡：单一细胞内的大分泌泡(large secretory vesicle)也是腺癌细胞分泌功能的重要体现，其不同于普通的脂肪空泡，后者较细小而透亮，而分泌泡体积较大，且有隐约可见的色泽。

腺腔样排列(adenoid arrangement)：是腺癌细胞固有特征，表现为多个肿瘤细胞成堆或围绕中心的不规则排列，有时中心有明显的嗜酸性分泌物，也有腺腔中心没有分泌物现象，可将这类细胞的排列分成典型腺腔和不典型腺腔两大类。

低分化腺癌细胞：当腺癌细胞分化较差时，胞浆和分泌物均很少。低分化的腺癌细胞(low differentiation adenocarcinoma)因胞浆少、浆界不清、腺腔不明显，可形成成堆的裸核样细胞，核染色细颗粒状，排列致密或站队样排列，该类细胞增殖能力强、核仁可见多而明显。

渗出液：如肿瘤细胞直接侵犯胸膜表面或肿瘤引起的周围炎症，使毛细血管的滤过性增加，引起的恶性胸水，比重一般在1.018以上，pH值可降低，蛋白试验阳性，蛋白含量 > 30 g/L，细胞数目通常较多，红细胞数目较多，呈浆液性或血性，但多为血性。脱落细胞学找到肿瘤细胞是确诊的关键，恶性胸腔积液约40%~90%可以查到肿瘤细胞。ADA < 25 U/L；LDH > 500 U/L；CEA > 15 ug/L；乳铁蛋白 > 1000 ug/L。

漏出液：如肿瘤压迫上腔静脉受阻，引起充血性心力衰竭，或是恶性肿瘤所致营养不良低蛋白血症引发的胸水，比重 < 1.106，pH值降低，蛋白质含量较低，一般 < 30 g/L，胸水细胞数目较多，以淋巴细胞为主，葡萄糖含量可正常。当胸水为漏出液时，LDH含量可正常或偏低。

案列分享一：心包积液转移性腺癌

主诉：肺癌术后9年，胸闷气急3天。

现病史：患者9年前在当地医院体检，查胸CT示：肺部占位，2015-06-24在浙一行右肺切除术，术后规律复查，2016-04于上海新华医院再次行右肺切除术，2021年于邵逸夫医院行右肺射频消融术，2023-10-25于当地医院行左肺切除术。病理腺癌。后定期复查，2024-02-17 基因检测结果示：基因名称 BRAF 功能区域 exon15 碱基改变 c.T1799A 氨基酸改变 p.V600E突变丰度21.04%。患者2024-4-08 出现胸闷气急，咳嗽咳痰，排除禁忌症后。于2024-04-03行胸腔穿刺术，胸水细胞病理学检查找到恶性肿瘤细胞，考虑肿瘤复发，拟行靶向治疗，治疗方案：达拉非尼+曲美替尼。现患者靶向治疗中，活动后胸闷气急，咳嗽咳痰，乏力，无恶心呕吐，无畏寒发热，为进一步诊治，门诊以“肺恶性肿瘤”收住入院。 

高血压10年余，服用拜新同、盐酸贝那普利，血压控制可；糖尿病3年余，服用沙格列汀、二甲双胍，血糖控制可；患者目前精神欠佳，体力下降，食欲正常，睡眠差，现服用阿普唑仑，近一月体重减少8斤，大便正常，排尿正常。

案例分享二：胸水转移性腺癌

主诉：确诊肺腺癌2年，末次放疗后3天。

现病史：患者2022年7月因胸闷、气急至昆山宗仁卿医院就诊，行胸腔闭式引流，胸水病理：见可疑恶性肿瘤细胞，“胸水离心沉淀物”见肺腺癌细胞。2022-08-08至昆山一院行PET-CT:右侧肺门旁肺癌伴右肺癌性淋巴结炎，右侧胸膜转移，纵隔及右侧肺门多发淋巴结转移，右侧中等量胸腔积液，脑实质未见异常变化。基因检测提示EGFR Exon 19突变，2022-09开始口服奥希替尼半年，2023年2月自诉症状无明显缓解，复查骨ECT发现多发骨转移（枕骨、左侧髂骨、双侧坐骨、尾骨、左侧股骨上段）。基因检测提示Exon 19突变，予以一周期化疗（培美曲塞+卡铂）后开始口服伏美替尼3片qd口服靶向治疗。

2024-7-5急诊入我院，收入我科，患者入院时感染明显，电解质紊乱，肠梗阻，治疗上予禁食，肠外补液补充营养、纠正电解质紊乱治疗，予口服石蜡油、灌肠改善肠梗阻，予(国采)头孢哌酮钠舒巴坦钠针2g静脉滴注q8h抗感染，芬太尼止痛等对症支持治疗，症状改善后于2024-7-22起予(国采)艾越针[紫杉醇(白蛋白结合型)] 200mgD1、100mgD8化疗1周期。2024-9-03放疗科行粒子靶向放疗，现患者目前双下肢感觉及活动障碍，乏力、纳差，大便困难，偶有恶心呕吐，无胸闷气急，无畏寒发热，拟“肺恶性肿瘤”收住入院。

案例分享三：腹水转移性肿瘤

主诉：腹痛1周。

现病史：患者1周前无明显诱因出现全腹部胀痛，右侧明显，胃纳差，无发热，无畏寒寒，无恶心腹泻，无右侧肩背部疼痛。1天前患者为进一步行抗肿瘤治疗，至浙江省肿瘤医院就诊，查(2024-09-03)血常规+超敏CRP(全血)：白细胞计数 9.5×10⁹/L，中性粒细胞分类 81.9%，红细胞计数 2.34×10¹²/L，血红蛋白 76 g/L，血小板计数 245×10⁹/L，超敏C反应蛋白 106 mg/L↑；生化(血清)：总蛋白 66.8 g/L↓，白蛋白 35.6 g/L↓，总胆红素  8.4 μmol/L，直肌酐126.1 μmol/L↑，乳酸脱氢酶 188 U/L↑；立位腹部平片：左侧输尿管支架在位，中上腹肠腔及其扩张明显，胃内伴气液平面。暂缓抗肿瘤治疗，现患者仍有持续性全腹胀痛，右侧显著，无放射痛，无恶心呕吐，无发热畏寒，为进一步治疗，拟“腹痛”收住我科。

患者目前精神差，体力下降，食欲正常，睡眠正常，体重无明显变化，左侧腹部造瘘，排尿正常。左侧输尿管支架2月。2023年10月发现结肠癌、11月行结肠癌切除左侧造瘘术。2023年11月开始化疗，最近一次治疗7月10日。

一、肿瘤细胞来源

1.肺癌：是引起胸水的最常见恶性肿瘤，其中绝大多数为周围型腺癌，鳞癌和未分化癌则非常少见。偶有中央型肺癌侵犯心包膜而引起心包积液者。

2.乳腺癌：是引起女性胸水的恶性肿瘤之一。癌细胞的大小及形态变化较大。按照病理类型可以分为乳腺导管癌、浸润性导管癌、小叶癌和三阴性乳腺癌。

3.胃肠癌：腹水中癌细胞主要来源于胃肠癌。多为分泌粘液的腺癌，可见较多印戒癌细胞。大肠癌癌细胞可呈柱状或出现腺样结构的癌细胞团。

4.卵巢癌：是引起女性腹水的常见的肿瘤，其中以浆液性乳头状囊腺癌和粘液性囊腺癌多见。第一浆液性乳头状囊腺癌癌细胞呈乳头状，分支状或成团脱落，癌细胞排列紧密，胞质嗜碱性，有的癌细胞团内可见深蓝染色沙粒体。二是粘液性囊腺癌，穿刺物为黄白色粘稠液体，涂片中见大量淡蓝染色粘液，其中有散在或小团分布的柱状癌细胞，癌细胞质内富含淡染色粘液有的呈行排列。核染色深，体积较小而偏位。巨噬细胞、白细胞和间皮细胞等其它背景成分少。

5.肝细胞癌：涂片中癌细胞体积大，呈多边形。胞质丰富呈紫红或淡红染色，常见空泡或颗粒。核呈不规则形染色质呈粗颗粒状，核与胞质比例增大，核仁明显。电镜下癌细胞内可见胆汁样物和微胆管结构，应用抗甲胎蛋白免疫组化染色或免疫荧光技术可显示癌细胞甲胎蛋白阳性。

二、肿瘤标志物

1、CEA（癌胚抗原）：是传统的非特异广谱 TM，正常值 ≤ 5 ng/mL，CEA 诊断肺腺癌阳性率最高达 80％ 以上。升高还可见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等，可用于监测肿瘤的复发和转移。吸烟者CEA可升高。

2、CA199（糖类抗原 19-9）：是胰腺癌、胃癌以及结直肠癌、胆囊癌的相关标志物。正常值：0.1 ~ 37 U/mL。研究表明CA199在肺癌血清中也有明显升高，且其平均水平在腺癌中最高。

3、糖类抗原724(CA72-4)：正常水平为 0~6.7 μg/L，若糖类抗原724的测量值大于正常范围的上限，即 6.7 μg/L，则为偏高，用于胃癌、卵巢癌、结直肠癌的辅助诊断。

4、胃蛋白酶原(PG)：是胃蛋白酶的前体，是早期胃癌的肿瘤标志物，特别是对萎缩性胃炎等胃癌的癌前病变，具有较好的辅助诊断意义。

5、CA-125：在多种癌症中均可升高，包括胃癌、卵巢上皮性恶性肿瘤。在胃癌患者中，CA12-5升高的比例较高，复发或转移的更多一些。积液发生时一般都会增高。

6、癌抗原15-3（CA15-3）：CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。

7、CYFRA21-1（细胞角蛋白 19 的片段）：肺癌患者血清 CYFRA21-1 明显升高，尤其是对肺鳞癌有较高的特异性，灵敏度高达 93.8%。血清 CYFRA21-1 水平与 NSCLC 临床分期的进展相关。肺癌术后，CYFRA21-1 在 1 ~ 2 天内迅速下降至正常水平，如其下降缓慢常提示肿瘤残留。注意，严重肝损伤、肾功能衰竭的患者血清 CYFRA21-1 可能会假性升高。

8、NSE（神经元特异性烯醇化酶）：正常值：< 16.3 ng/mL；是小细胞肺癌的肿瘤标志物（诊断阳性率 91%），还可用于其疗效观察和复发监测。神经母细胞瘤、神经内分泌细胞瘤的血清 NSE 浓度也可明显升高。

9、SCC（鳞状上皮细胞癌抗原）：正常值：< 1.5 ug/L；是鳞状细胞癌的肿瘤标志物，可用于宫颈癌、肺鳞癌、食管癌、头颈部癌、膀胱癌的辅助诊断，治疗观察和复发监测。

检测胸腔积液CEA、CA199、SCC、CYFRA21-1和NSE对鉴别积液性质有重要意义。

单独检测时CEA、CA199和CYFRA21-1在恶性肿瘤腺癌中较高，SCC在鳞癌中较高，NSE在小细胞癌中较高。

三、免疫组织化学

CK7、CK20及villin常常联合应用于转移瘤的鉴别：

1、CK7主要标记腺上皮和移行上皮，卵巢、肺和乳腺上皮为阳性，而结肠、前列腺和胃肠道上皮为CK7阳性，在胰腺癌、胆管癌、卵巢浆液性癌、子宫内膜样腺癌、移行细胞癌中阳性。常与CK20联合用于乳腺癌、肺腺癌与胃肠道腺癌的诊断与鉴别诊断，也可用于卵巢（CK7+)和结肠癌(CK7-)的鉴别。与EMA联合用于滑膜肉瘤的诊断。

2、CK20主要标记胃肠道上皮、尿道上皮和 Merkel 细胞。主要用于胃肠道腺癌、卵巢粘液性肿瘤和Merkel细胞癌的诊断。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌和卵巢非粘液性肿瘤均不表达CK20。常与CK7和Villin联合使用，判断腺癌的组织来源。

3、Villin(微管素）是一种钙离子依赖的肌动蛋白相关的钙调节蛋白，定位于细胞膜和细胞质，尤其见于腺腔面，是细胞的骨架蛋白。Villin主要由具有刷状缘的上皮细胞产生，如小肠粘膜上皮、肾近曲小管和睾丸输精管上皮。同时也表达于一些缺乏刷状缘的上皮细胞，如胰腺导管上皮和肝胆管上皮，Villin在胃肠道癌和胆管细胞癌中高表达，可用于肠上皮来源肿瘤与非肠上皮肿瘤的鉴别诊断，亦可作为胃肠道神经内分泌肿瘤诊断的参考指标。

1、掌握腺癌细胞形态学的基本要点，注意鉴别核异质细胞和腺癌；鳞癌和腺癌；全面阅片不漏检。

2、恶性积液多为渗出液，且积液不断产生；明显的炎性反应通常不是恶性积液的特征，但是也不能排除恶性积液。

3、建立临床思维，了解临床的意图和需求，读懂病历，带着问题去寻找答案。

4、结合患者的病史、临床表现、病理学检查、放射检查等诸多方面进行全面综合的考虑。

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编辑：陈岚-贵州中医药大学

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