【病例分享】异常增高的球蛋白，患者究竟是MM？还是AID？抑或是……

高球蛋白血症可见于多种恶性 B 细胞和（或）浆细胞异常增增殖性疾病，如多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma,MM）、意义未明单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、原发性系统性淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglo bulinemia, WM）等浆细胞肿瘤 (plasma cell neoplasm,PCN），临床上以多发性骨髓瘤最为常见。同时高球蛋白血症也可见于一些自身免疫性疾病、肝病、慢性炎症、肾功能不全等良性疾病^[1]。研究表明^[2]，高球蛋白血症是某些疾病的的早期临床指标，在实际工作中，如忽略血清球蛋白增高，A/G 倒置等极易导致包括多发性骨髓瘤在内的多种良、恶性疾病漏诊及误诊^[3]。

本例患者因主诉“左侧膝关节内侧肿块”入住关节运动科，拟行囊肿摘除术，因入院检查中发现总蛋白 89g/L，白蛋白 33g/L，球蛋白 56g/L，从而引起检验医师的关注，查阅病史发现患者无骨痛、Hb 108g/L、Ca 2.18mmoL/L、BUN 3.1mmoL/L、CREA 46umoL/L，该患者球蛋白增高，无典型 MM“CRAB” 即“高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨性骨质破坏”的临床表现，同时病史描述中亦未见感染、出血、乏力、体重减轻等非特性临床表现，笔者对该患者的诊断在脑海中打了几个大大的？？？，如怀疑该患者是 MM，为早诊早治，则应将患者尽快转到血液科确诊，如不是 MM，那患者可直接在关节运动科接受“左侧膝关节内侧肿块”手术，怀着忐忑的心情检验医师层层深入、逐步递进引导临床通过加做一系列检验项目，从而使该患者在较短时间内得以明确诊断、分型、预后评估并规范治疗。

现病史：女性患者，60 岁，5 年前无意间发现左侧膝关节内侧肿块，肿块约蚕豆大小，与周围组织边界清晰，无压痛，无膝关节活动受限，未予以重视，随后肿块逐渐增大，偶感左侧膝关节酸痛不适，遂到我院关节与运动医学科就诊。

既往史：平素身体状况良好，否认高血压、糖尿病、高血脂病史，否认心脏病、脑血管疾病史，否认外伤史，曾行子宫切除术，无输血史、过敏史。

体格检查：体温 36.2℃；脉搏 68次/分；呼吸 20次/分；血压 123/71mmHg；门诊行超声检查提示“左膝腘窝肌内侧囊肿”，门诊以“左膝囊肿”收治入院。

血细胞分析：

1 月 24 日从血常规结果看：白细胞 2.7×10⁹/L↓，红细胞 3.3×10¹²/L↓，Hb 108 g/L↓，血小板 147×10⁹/L，白细胞散点图正常，仪器未有报警信息。

生化：

血沉：

抗核抗体+ANA谱：

SSA60抗体 636AU/ml↑；SAA52抗体 253AU/ml↑；抗SSB抗体 537AU/ml↑，抗核抗体结果为阳性，其中核颗粒型 1:640，胞浆颗粒型 1:80，均质型 1:160。患者如此高的抗核抗体滴度，多种自身抗体存在，血钙降低、肾功能正常，是自身免疫性疾病吗？带着心中的疑问，加做血清免疫球蛋白、补体及血清轻链组合检测。

免疫球蛋白定量检测结果：

血清轻链组合：

免疫球蛋白IgG：51.4g/L↑，血清Kappa轻链：13.32g/L↑，Lambda轻链：2.95g/L↑，Kappa轻链/Lambda轻链：4.5153↑。

该患者Kappa轻链/Lambda轻链：4.5153↑，但尚未达到国际骨髓瘤工作组（IMWG）<0.2或>8，意味着有轻链的限制性表达，加做血清、尿液游离轻链定量检测。

血、尿轻链、游离轻链检测结果：

异常免疫球蛋白血症检查：

血清、尿本周蛋白电泳：

结果分析：血清 M 蛋白占 33%，含量为 25.52g/L，单克隆免疫蛋白类型为 IgG-κ型；尿液未检出 M 蛋白，尿本周蛋白电泳阴性。

骨髓、血涂片报告：

骨髓涂片结果显示，肿瘤性浆细胞异常增生，占比为33.5%，形态学考虑多发性骨髓瘤。

骨髓活检：

骨髓活检结果：

（1）骨髓有核细胞增生尚活跃（造血容量约 35%），粒红比大致正常，未见典型 ALIP 及热点现象。

（2）粒系以偏成熟阶段细胞为主。

（3）红系以中晚幼红细胞为主。

（4）巨核细胞数量在正常范围，以分叶核巨核细胞为主。

（5）淋巴细胞散在分布。

（6）浆细胞呈小片状分布，可见双核及多核浆细胞，部分可见1个清晰大核仁。

（7）骨髓间质未见明显胶原纤维化，未见骨硬化，未见含铁血黄素。

免疫组化结果：

CD38+小片（55%，强+）、CD138+大簇及小片（+）、Lambda偶见（+）、CD20+散在少（+）、CD117散在少（+）、CD56+大簇及小片（+）、Ki-67（10%+）。

骨髓瘤细胞结果显示：瘤细胞占比约为 55%，计数 500 个浆细胞，Kappa 阳性细胞（497个），Lambda 阳性细胞（3）个，Kappa：Lambda 为（497:3）。

流式细胞免疫荧光分析报告：

流式细胞免疫免疫表型分析：

流式细胞术检测结果表明：浆细胞占有核细胞总数约 12.37%，其免疫表型为 CD38+，CD138+，CD19-，CD20-，CD56+，胞内免疫球蛋白 Kappa 轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞。

染色体核型分析：

核型：46，XX[20]；分析 20 个中期分裂相细胞，未见克隆性数目及结构异常。

总蛋白、免疫球蛋白：

血清游离轻链：

尿游离轻链：

血清蛋白电泳：

血清蛋白电泳：

骨髓活检：

(1)骨髓有核细胞增生活跃（造血容量约 35%），粒红比大致正常，未见典型 ALIP 及热点现象。

(2)粒系各阶段细胞均可见，以偏成熟阶段细胞为主。

(3)红系各阶段细胞均可见，以中晚幼红细胞为主。

(4)巨核细胞数量在正常范围，以分叶核巨核细胞为主。

(5)淋巴细胞散在分布，浆细胞散在分布。

(6)骨髓间质未见明显胶原纤维化，未见骨硬化，未见含铁血黄素。

免疫组化：CD38 散在（+）、CD138 散在少（+）、Kappa 偶见（+）、Lambda 偶见（+）、CD20 散在少（+）、CD117 偶见（+）、CD56 偶 见（+）、Ki-67（10%+）。

骨髓瘤细胞结果显示: 计数 50 个浆细胞，Kappa 阳性细胞（28）个，Lambda 阳性细胞（22）个，Kappa：Lambda 为（28:22）。符合浆细胞骨髓瘤治疗后（未见明显瘤细胞），建议定期复查。

该患者因 5 年前无意间发现左侧膝关节内侧肿块，约蚕豆大小，与周围组织界清，无压痛，未予重视，随后肿块逐渐增大，偶感左膝关节酸痛不适，遂到我院关节与运动科门诊就诊， 就诊后医生开具多普勒超声检查。超声检查结果提示左膝腘窝肌内低回声包块，性质待排（考虑肌纤维瘤可能，其他疾患待排）。门诊以“左膝囊肿”收治入关节与运动科住院。入院后主管医生完善相关实验检查包括：血细胞分析、生化、血沉；同时完善膝关节核磁、胸片、心电图，待检查结果回报后调整治疗方案，继续观察病情变化。

病人配合完成相关检查，血常规检查结果：白细胞2.7×10⁹/L↓，红细胞 3.3×10¹²/L↓，Hb 108g/L↓；生化结果：总蛋白 89g/L↑，白蛋白 33g/L↓，球蛋白 56g/L↑，A/G  0.6 ↓，血清钙 2.18mmol/L↓；血沉结果 44mm/h。心脏彩超结果提示：三尖瓣中量反流；二尖瓣、主动脉瓣、肺动脉瓣少量反流。左室舒张压功能减低。左膝关节MR平扫提示：（1）内侧半月板后角、外侧半月板前后角退变；（2）前、后交叉韧带变性，伴局部损伤不除外；（3）股骨外侧髁、胫骨平台散在骨髓水肿，前者为著；（4）左腿退变，髌伤囊少量积液，髌下脂肪垫、周围软组织皮下渗出。胸部正片侧位片结果：（1）心外形状稍大；（2）双肺未见明显异常。

初步诊断：左侧膝关节囊肿。

诊断依据：

（1）患者 60 岁中年女性，起病缓，病程长，发现左膝内侧包块5 年余。

（2）体温 36.2℃；脉搏 68次/分；呼吸 20次/分，血压123/71mm/Hg；神志清醒，左膝内侧可触及大约 3cm×3cm 的软组织包块，质地中等，无明显波动感，轻度压痛，边界清楚，与周围组织无明显粘连，血运、活动可。

（3）辅助诊断：超声提示提示左膝腘窝肌内低回声包块，性质待排（考虑肌纤维瘤可能，其他疾患待排）。Caprini 评分：1 分，低危。

鉴别诊断：

（1）恶性肿瘤：恶性肿瘤生长损伤，患者体重明显改变，肿物固定，移动性差，表面不光滑，甚至有些恶性肿瘤表面破溃，形成溃溃疡。

（2）血管瘤：肿物质地柔软，可随体位改变而改变，可闻及血流声。

（3）下肢感染：有外伤、感染病史，局部触痛明显，皮肤发红、肿胀、可触及波动感。

患者病情稳定，患者及家属要求手术，拟择期安排手术，因患者白细胞低，请血液科会诊协助诊治；同时患者心电图异常，但患者无胸闷、胸痛不适，嘱患者定期复查，心内科门诊随诊。

血液科会诊诊断：

（1）白细胞减少；

（2）完善血片观察、ANA 谱、抗核抗体；

（3）若血片观察无原始细胞，可予“鲨甘醇 20mg po tid”升白细胞；

（4）监测血常规，如有血液科情况再联系。关节骨运动科之后完善血片观察；择期左腘窝包块切除，腰硬联合麻醉。注意术中可能出现损伤血管神经，并将相关风险告知患者及家属。同时将包块送病理科进行病理检查。患者 ANA 谱、抗核抗体结果回报：SSA60抗体：636AU/ml↑，SAA 52：抗体253AU/ml↑，抗SSB抗体：537AU/ml↑，抗核抗体结果为阳性，其中核颗粒型 1:640，胞浆颗粒型 1:80，均质型 1:160。抗 SSB 抗体阳性常在干燥综合征与系统性红斑狼疮病人中呈现，如需确诊还需完善唇腺活检。由于此患者没有 MM“CRAB” 症状，同时也没有感染、出血、乏力、体重减轻等非特性临床表现，所以关节骨运动科主管医生没考虑血液病 （MM）可能。之后检验科医生电话告知主管医生患者免疫球蛋白及轻链、血清游离轻链及 MM 判断标准，患者患有 MM 可能，建议将患者转入血液科治疗。主管医生告知患者患有 MM 可能，待手术恢复，需转入血液科进一步治疗。关节与运动科主管医生向血液科医生介绍患者病情：患者左侧膝关节术后一般情况好，生命体征平稳，患侧肢端感觉活动血运正常，伤口愈合可。

病理结果示：（左下肢肿物）脂肪瘤。检验科医生根据实验室检测结果建议转入血液科进一步排查 MM，需血液科接收患者。患者配合医生医嘱，转入血液科就诊。血液科医生随即开具医嘱：进行骨髓穿刺涂片、活检及免疫组化、血清、尿液蛋白电泳、免疫固定电泳、流式细胞免疫表型、细胞遗传学分析等实验室检查，同时完善颈椎、胸椎、腰椎磁共振平扫、双下肢全长及侧位片 （DR）、双上臂全段 （DR）、头颅 （DR）、盆骨 （DR）、多普勒上腹部超声（肝、胰、脾、双肾）。患者完成各项检查，实验室检查回报结果如下：

（1）血清免疫固定电泳、尿本周是蛋白电泳结果：血清 M 蛋白占 33% 含量为 25.52g/L，单克隆免疫蛋白类型为 IgG-k 型；尿液未检出 M 蛋白，尿本周蛋白电泳阴性。

（2）骨髓涂片结果显示，肿瘤性浆细胞异常增生，占比为 33.5%，形态学考虑多发性骨髓瘤。

（3）骨髓活检：骨髓瘤细胞结果显示：瘤细胞占比约为 55%，计数 500个浆细胞，Kappa 阳性细胞（497 个），Lambda 阳性细胞（3）个，Kappa：Lambda 为 （497:3）。

（4）流式细胞术检测结果表明：浆细胞占有核细胞总数约 12.37%，其免疫表型为 CD38+，CD138+，CD19-，CD20-，CD56+，胞内免疫球蛋白 Kappa 轻链限制性表达，提示为单克隆浆细胞。

以上结果充分证实该患者为多发性骨髓瘤，其类型为 IgG-k 型，同时其染色体回报结果显示患者克隆性数目及结构未见异常。

颈椎、胸椎、腰椎磁共振 MR 报告提示：

（1）扫描范围内颈胸腰骶椎及附件、胸骨弥漫性信号不均，多发性骨髓瘤所致？请结合临床及相关影像学检查。

（2）颈椎及椎间盘退行性变。

（3）腰椎及椎间盘退行性变：L1/2 椎间盘轻度膨出，L4/5、L5/S1 椎间盘膨出并突出。

（4）L4 椎体附件周围小滑膜脓肿，骶管小囊肿。

双下肢全长及侧位片 （DR)、双上臂全段 （DR)、头颅(DR)、盆骨（DR）结果提示：

（1）双侧股骨、胫腓骨、肱骨及颅骨骨质未见明显异常。

（2）骨盆诸骨骨质未见明显异常。

多普勒上腹部超声（肝、胰、脾、双肾）结果示：肝、胰、脾、双肾未见明显异常声像。

临床诊断：

（1）多发性骨髓瘤 IgG-k 型，Durie Salmon 分期Ⅱ期，ISS 分期Ⅱ期；

（2）自身免疫性疾病（干燥综合征、SLE）待排，定期随访观察。

治疗：予 VRd 方案化疗。即：硼替佐米（1.8mg  d1， 8，15）、地塞米松（20mg d1--2；8--9,15--16）、来那度胺（25mg d1~14）；该患者于 2024 年 2 月 15 日首次化疗，目前患者已完成 4 个周期的化疗。患者在化疗过程中，总蛋白、球蛋白、IgG 随着化疗呈现逐步下降的趋势；HGB随着化疗逐步提高，目前已经恢复到正常参考范围（如图18）。血清β2-MG、Ca、CK、CK-MB、LDH、HBDH 等生化项目都处于正常参考范围内。血清游离 Kappa 轻链已由最开始的 685.57mg/L降至42.61mg/L，血清游离轻链 Kappa/Lambda 由 24.7409 降至 1.062，已恢复到正常参考范围。血清蛋白电泳中 M 蛋白含量已由 25.52g/L 降至 0g/L，尿本周是蛋白电泳仍然为阴性。骨髓活检报告显示未见明显瘤细胞，符合浆细胞骨髓瘤治疗后。综合来看，患者恢复情况较好。远期结果尚在进一步随访中。

（1）生化结果：总蛋白 89g/L↑，白蛋白 33g/L↓，球蛋白 56g/L↑，A/G 0.6 ↓，血清钙 2.18mmol/L↓；

（2）血常规结果：白细胞 2.7×10⁹/L↓，红细胞 3.3×1012/L↓，HGB  108g/L↓；

（3）血沉结果：44mm/h；

（4）自身免疫项目：SSA60抗体：636AU/ml↑，SAA 52：抗体253AU/ml↑，抗SSB抗体：537AU/ml↑，抗核抗体结果为阳性，其中核颗粒型 1:640，胞浆颗粒型 1:80，均质型 1:160。

这些结果，检验人员思考：患者是什么原因引起总蛋白升高，球蛋白升高，A/G 比例倒置？是自身免疫性疾病？还是高球蛋白血症？此患者自身免疫性疾病抗体检测中显示 SSA60、SSA20 及 SSB 均偏高，抗 SSB 抗体阳性常在干燥综合征与系统性红斑狼疮病人中呈现，那么该患者是自身免疫性疾病吗？但是在多发性骨髓瘤患者发病的中早期，血清中产生的单克隆免疫球蛋白明显升高，总蛋白也会随之升高，血清白蛋白水平下降或者不变，而引起 A/G 比例倒置，这是患病者早中期发病的临床特征^[4]。此时，经验丰富的检验医师格外留意该患者。

为了一探究竟，检验人员加做免疫球蛋白及补体实验，实验结果显示：免疫球蛋白 IgG 51.4g/L↑，血清 Kappa 轻链 13.32g/L↑，Lambda 轻链 2.95g/L↑，Kappa 轻链/Lambda 轻链 4.5153↑。查阅患者病史发现患者无骨痛，同时 HGB 108g/L、Ca 2.18mmoL/L、BUN 3.1mmoL/L、CREA 46umoL/L，无高钙血症、肾功能损伤；该患者球蛋白增高，无典型MM“CRAB” 临床表现，同时查阅病历也没出现感染、乏力、体重减轻等非特性临床表现。根据欧洲骨髓瘤组织（EMN）将 kappa/lammda 轻链的比值 ＞8（存在 kappa 轻链克隆）或 ＜0.2（存在 lammda 轻链克隆）的标准作为出现单克隆异常浆细胞的标志，而克隆性浆细胞 ≥10%是诊断 MM 的的重要标准^[7]。而该患者 kappa/lammda 为 4.515（正常值：1.17~2.93），似乎并不符合浆细胞克隆性增殖的标准。带着心中的不确定性，检验医生外送加做患者血清游离轻链（serum lightchai，sFLC)。结果显示游离 Kappa 为 685.57mg/L，血清游离 Lambda 为27.71，Kappa/Lambda 为 24.7409。符合 EMN 的标准，即：存在kappa 轻链克隆或存在 Lambda 轻链作为克隆单克隆异常浆细胞增殖的标志，此时，检验医师柳暗花明，更加肯定该患者为MM。随即检验医生主动与关节与运动科主管医生联系，告知患者血清免疫球蛋白轻链及游离轻链结果，建议将患者转入血液科就诊。

MM 在临床上常见的症状表现 “CRAB” 症状，但是并不是每个 MM 患者都有这些症状，部分MM患者起病隐匿，临床上常缺乏证据来佐证，造成了 MM 的漏诊、误诊，从而给患者的早期诊断、病情分析及预后带来巨大的影响。而检验科的优势在于汇聚患者各项检查实验数据，这就需要检验医生不断的总结和分析，此案例中检验医师积极探索，没有放过诊断的任何细节，主动干预，在患者无典型临床表现的情况下完善检验项目，在未达到诊断标准的情况下，主动寻求第三方帮助，进行了血、尿游离轻链定量检测，寻找诊断 MM 的充分证据，同时积极与首诊医生、血液科医生沟通，为病人精准诊断和分型节省了时间，未出现漏诊、误诊，体现了多学科合作，以病人病情为中心的原则。

多发性骨髓瘤 （Multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，其发病率仅次于淋巴瘤，位居血液系统恶性肿瘤的第二位^[9]，好发于 50~65 岁老年患者，男女发病比例为 3:2^[10]，由于MM患者首发症状临床表现复杂多样，包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即 "CRAB" 症状即:血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病、以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现^[11]，临床症状因缺乏特异性，导致病人到相应科室就诊时首诊医生的误诊，据文献报道 MM 误诊率达 69.1%^[12]，部分学者报道误诊率甚至高达 89.76%^[13]，是所有的血液系统肿瘤中最容易被忽视和遗漏的一类疾病。究其原因是由于MM的临床表现错综复杂，据报道第一就诊科室为血液内科的仅占 18.3%，其他常见的第一就诊科室有骨科、肾内科、消化内科、神经内科等^[14]。患者入住这些科室后治疗效果不佳，后续通过进一步的实验室检查、形态学及影像学结果提示为 MM 后才转入血液科对症治疗。80%的 MM 患者确诊时候，根据 Durie Salmon^[15] 分期，，已处于Ⅲ期，这给患者后期的治疗带来了难度。

在临床上，诊疗过程中需要鉴别导致高球蛋白血症的几种疾病：慢性肝脏疾病（如酒精性肝炎、肝硬化、病毒性肝炎等）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）、球蛋白血症（MM、华氏巨球蛋白血症、单克隆丙种球蛋白病等）、慢性炎症、肾功能不全等患者。

在自身免疫性疾病、肝病、慢性炎症、肾功能不全等良性疾病中，免疫球蛋白的表达并不是单一的某一种表达，而是存在几种（IgＡ、IgＧ、IgＭ）同时升高,其免疫球蛋白克隆属性为多克隆，即，κ、λ 成比例增高，sLCR通常在正常范围，而发生恶性浆细胞疾病（MM、华氏巨球蛋白血症、单克隆丙种球蛋白病等）时，单克隆浆细胞异常增殖，分泌大量异常免疫球蛋白或轻链（sFLC），抑制机体正常免疫球蛋白。

华氏巨球蛋白血症（waldenstrom′s macroglob-ulinemia,WM）属于 B淋巴浆细胞淋巴瘤，主要发病人群为 50~70 岁老年人，在临床上累积淋巴结（88.9%，以颈部、腋窝、锁骨上、腹股沟为主）、肝（22.2%）、脾（44.4%）^[16]。WM患者骨髓中淋巴细胞异常增殖，分泌单克隆 IgM，血浆 IgM 水平异常增高，引发全身多系统受损。

IgM 型多发性骨髓瘤是一种独特的疾病，仅占所有多发性骨髓瘤的 1%，但必须与  WM  区分开来。MYD88  在 IgM 骨髓瘤中未发生突变。多发性骨髓瘤诊断的可用因素包括存在溶骨性病变（WM 中罕见）和 14 号染色体易位 （WM 中未发生）。此外 IgM 型多发性骨髓瘤患者倾向于浆细胞分化，高表达 CD138 和细胞质免疫球蛋白，而 WM 表达 CD20。

多发性骨髓瘤患者以浆细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白抗体为特征，根据分泌免疫球蛋白的类型将 MM 分为 IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、不分泌型及双克隆性，单克隆型 MM 几乎占 MM 的 90%，双克隆型较为罕见^[17]。MM 分泌的这种单克隆免疫球蛋白称为 M 蛋白。正常人血清中的免疫球蛋白是由多克隆性质的浆细胞产生的混合体，包括 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE 五类，由两条相同的轻链和两条相同的重链所组成，成人每天产生轻链的量约为 500mg，除与重链结合形成免疫球蛋白外，约40%会分泌进人血液呈游离状态成为 sFLC^[18]。而且血清中 κ 型免疫球蛋白和 λ 型免疫球蛋白量比较恒定，只有当在疾病发生时，球蛋白轻链的合成将失去控制^[19]。

MM 患者体内的浆细胞不断恶性增殖，导致血清中正常的免疫球蛋白被抑制，而免疫球蛋白中M成分显著增加，使血清 IgA、IgG 、IgD 等水平显著升高，进而导致血清中免疫球蛋白轻链也升高，MM 患者免疫球蛋白过表达为 MM 的诊断发挥了重要作用^[20]。免疫球蛋白及轻链定量检测可明确 Ｍ 蛋白所属免疫球蛋白类别及数量，也是 ＭＭ 诊断较为敏感的方法^[21]。同时在各型 ＭＭ 中，免疫球蛋白轻链 κ／λ 比值都会出现显著的异常，如果是 MM-κ 型则免疫球蛋白轻链 κ／λ 比值显著升高，如果是 MM-λ 型比值则会显著降低，κ／λ 比值对于判断免疫球蛋白的增生为多克隆还是单克隆时具有重要意义。另外，无论免疫球蛋白增高多少，只要 κ／λ 比值正常，大部分情况是属于多克隆增殖，反之为单克隆增殖。因而在检测 Ｍ 蛋白时，应同时结合检测 κ／λ 比值，为诊断 ＭＭ 提供有力依据^[22]。

血清轻链定量测定中轻链包括完整免疫球蛋白的轻链及 sFLC，总轻链，并不能准确反映血清中游离轻链的水平变化，部分轻链型 ＭＭ 患者可能因其轻链未达到测定范围而导致漏诊。这时检测血清中 sFLC 显得尤为重要。2014 年国际骨髓瘤工作组就已经更新了 MM 诊断标准，将 sFLC 引入MM 的诊断标准中^[23]，这说明 sFLC 在 MM 的诊断中具有重要作用。正常人 sFLC 的量极少，通常在每升数毫克到十几毫克之间，当多发性骨髓瘤发生后，某一类型 sFLC  即 sFLC-κ 或 sFLC-λ 明显增多^[24]。sFLCs 半衰期仅 2~6 h（κ：2~4 h；λ：3~6 h），是反映机体B淋巴细胞活化程度的灵敏指标^[1]。目前临床检验中对 sFLCs 的检测采用的是免疫散射比浊法，此方法针对轻链隐蔽位点的抗体，特异度结合 sFLCs，敏感的检测到极微量 sFLCs。检测血清游离 κ 型和 λ 型轻链的含量，计算出两者的比值，有利于对 MM 的诊断及鉴别诊断；由于 sFLCs 具有半衰期短的特征，可用于对疾病治疗可以作出早期的疗效评价,利于治疗方案调整,也可以对病情进行实时监测。

随着我国老龄化，MM 的发病率在上升，在发现 MM 患者的过程中，实验室诊断发挥着重要作用，虽然 MM 在临床症状、贫血程度等方面无特异性，但是在实验室检查中，总会发现蛛丝马迹，比如但患者总蛋白、球蛋白升高、A/G 比倒置时，这就需要检验人员主动介入，完善免疫球蛋白及轻链，或是更进一步完善 sFLCs。患者的检查结果不是孤立的一张单子，是需要综合分析，加强对该病的认识，不仅是临床首诊医生的责任，作为一线检验人员也要提高对多发性骨髓瘤实验室检验诊断的认知，发挥检验人员的能动性，追踪和发现MM患者，与临床携手同进，降低 MM 的误诊和漏诊。

[1] 高莉，赵丹丹，刘红等.血清游离轻链用于多发性骨髓瘤及自身免疫性高球蛋白血症鉴别诊断价值研究.[J].中国实用内科杂志.2013,33(8):635-636.

[2]Hutchison CA,Landgren O.Polyclonal immunoglobulin free light chains as a potential biomarker of immune stimulation and in ammation [J].Clin Chem,2011,57:1387-1389.

[3]Bonsignore M,Trusso S,De Pasquale C. et al. A multivariate analysis of Multiple Myeloma subtype plasma cells [J].Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrose,2021,258(5):119813.

[4]袁二辉, 李姮, 吕瑞, 等. 血清单克隆免疫球蛋白在慢性B淋巴细胞增殖性疾病中的表达及其意义[J]. 白血病·淋巴瘤, 2017, 26(2): 97-101.

[5]宋爱华,王昕升,李艳静.自身免疫性疾病患者免疫学指标和血清细胞因子的检测及临床意义[J].河北医药,2015,(22):3379-3381.DOI:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.005.

[6]邹光美,黄朝任,陈武,等.血清RF、抗CCP抗体、CRP及免疫 球蛋白联合检测在类风湿性关节炎的诊断价值[J].世界复合 医学,2017,3(4):30-33

[7]王宗立,周丹丹,高扬. 多发性骨髓瘤血清游离轻链、免疫球蛋白检测及意义[J]. 实验与检验医学,2023,41(2):227-229. DOI:10.3969/j.issn.1674-1129.2023.02.028.

[8]Palumbo A, AvetLoiseau H, Oliva S, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(26): 28632869. DOI: 10.1200/ JCO.2015.61.2267.

[9]阿纳尔，贾国荣.多发性骨髓瘤中表观遗传学修饰的研究进展[J].现代肿瘤学杂志.2022.30(21):4001.

[10]张萌,廖爱军．老年多发性骨髓瘤患者老年学综合评估相关研究进展[J]．疑难病杂志,2019,18(6):640-643

 [11]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)[J].中华内科杂志,2017,56(11):866-870.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.11.021.

[12]俊 玲,武永吉,钟玉萍,等.多发性骨髓瘤218例临床分析[J].中国实用内科杂志,2004,24(2):108-110

[13]Cui R, Zhang S, Wang M, et al. Establishment of multiple myeloma diagnostic model based on logistic regression in clinical laboratory[J]. Clinical Laboratory, 2020, 66(8)

[14]路军,张家奎,翟志敏.多发性骨髓瘤的临床特点分析[J].临床医药文献电子杂志,2019,6(56):6,8.

[15]Durie B,Salmon S. A clinical stagign system for multiple myeloma.Correlati-on of measured myeloma cell mass with presenting  clinical features,response to treatment,and survival[J].Cancer,1975,36(3) :9842-854.

[16]冉洁. 华氏巨球蛋白血症的临床研究[D]. 重庆:重庆医科大学,2022.

[17]白志瑶,戴宏斌,尹春琼,包艳,张葵,顾小慧.双克隆型多发性骨髓瘤4例临床及实验室综合分析[J].检验医学与临床,2021,18(2):234-237.DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2021.02.026.

[18]于亚平.免疫球蛋白游离轻链测定在浆细胞病疗效分析和预后判断中的应用[J].中国实用内科杂志,2009,29(11):1059-1061.

[19]张学美,李丽银,李云涛,武坤,王婷,聂波,何争春.血清免疫球蛋白及轻链在浆细胞病与自身免疫性疾病中的临床诊断意义[J].临床荟萃,2009,24(12):1070-1071.

[20]Zanwar S, Nandakumar B, Kumar S. Immune -based tｈerapies in tｈe management of multiple myeloma[J]. Blood Cancer J, 2020,10 (8):84-85.

[21]刘汐盈，孙淑艳，宋媛媛．血清免疫固定电泳、蛋白电泳、免疫球蛋 白及轻链定量对多发性骨髓瘤临床诊断价值探讨［Ｊ］．中国实验 诊断学，2010,14（5），681.

[22]邱爽,孟瑞芳,蒋筱漪,等. 血清免疫固定电泳、蛋白电泳、免疫球蛋白及轻链定量在诊断多发性骨髓瘤中的临床应用[J]. 现代检验医学杂志,2015(2):61-64. DOI:10.3969/j.issn.1671-7414.2015.02.019.

[23]强琬婷,罗添丞,卢静,贺婕,李璐,李荣,陈小梅,赵云阳,姜华,傅卫军,杜鹃.血清游离轻链比值对初诊多发性骨髓瘤的预后评估价值[J].临床检验杂志,2019,37(11):848-852.DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2019.11.10.

[24]宋萍,安志明,周小钢,李锋,王利平,赵茜,于亚平,翟勇平.血清游离轻链的检测及其在轻链型多发性骨髓瘤中的临床意义[J].中国实验血液学杂志,2015,23(5):1357-1361.DOI:10.7534/j.issn.1009-2137.2015.05.025.

白志瑶：曲靖市第一人民医院检验科-检验专业主任技师（研究方向：血液病诊断）

1、该患者主诉左侧膝关节肿大，首次就诊科室为关节与运动科，实验室检查血常规结果显示患者轻度贫血；生化常规总蛋白、球蛋白升高，肝功、肾功、心肌酶等结果正常；血沉增快。这些异常结果在临床诊疗工作中均无疾病特异性；

2、总蛋白、球蛋白升高、A/G 倒置亦可见于 AID，该患者自身免疫性抗体SSA、SSB 升高，临床中常在干燥综合征和系统性红斑狼疮患者出现，需要确诊自身免疫的类型需要进一步完善相关检查，如唇腺、肾脏病理活检等。查阅病历显示该患者目前尚无口腔溃疡、皮炎、泪腺、唾液腺分泌减少，肾脏损伤等，因而，对于该患者多种自身抗体应定期复查，观察随访，现阶段不考虑 SS 或 SLE，未来是否进展 SS 或 SLE，有待于进一步观察；在国内基层医院，总蛋白、球蛋白是每一个入院患者的必检项目之一，实验室由于工作的特殊性，可集中全院数据并进行动态分析，为多发性骨髓瘤筛查提供了有利条件。

3、检验医师透过现象（高球蛋白血症）看到了疾病（MM）本质，同时对心中的疑惑（轻链 Kappa/Lambda 比率异常），但尚未达到欧洲骨髓瘤组织（EMN）将 kappa/lammda 轻链的比值 ＞8（存在 kappa 轻链克隆）或 ＜0.2（存在 lammda 轻链克隆）作为出现单克隆异常浆细胞的标志，一追到底，通过外送加做游离 Kappa为685.57mg/L，游离 Lambda为 27.71mg/L，Kappa/Lambda 为 24.7409，因此，更加肯定该患者是MM，随即通知该患者转入血液科，及时进行MM的一系列精准诊断实验。既缩短了诊断周期，同时减少了漏诊、误诊。因此，在MM的诊断中，血清游离轻链是一个灵敏度和特异性都很好的指标。

4、在临床中诊疗工作中需要鉴别良、恶性高球蛋白血症。Kappa/Lambda、游离 Kappa/Lambda、尿液 Kappa/Lambda 均有很好的灵敏度及特异度，三者联合检测，可最大限度降低MM的漏诊、误诊。

晋艳玲：曲靖市第一人民医院血液科-主任医师（研究方向：血液病诊疗）

1、MM 早期患者通常会出现和感染、疲乏无力、出血、体重下降等非特异症状，同时由于该病入住科室较广、接诊医生多、临床表现复杂多样，因此，MM 是所有肿瘤中最容易漏诊、误诊疾病，导致患者错过最佳治疗时机，因此，准确的实验室诊断非常重要；

2、该患者由于不具备MM的  "CRAB"  症状，同时入住关节运动科，临床医生基本没有考虑血液系统肿瘤，正是由于检验医师丰富的临床经验，锲而不舍的探索精神，逐步引导临床医生转变诊疗方向，终于将该患者确诊 IgG-k 型 MM，Durie SalmonⅡ期，ISSⅡ期。从全国数据分析来看，MM 的Ⅰ期病例 ＜10%，Ⅱ期患者＜20%，Ⅲ期病例占近 60%-80%，而无论是Durie Salmon 分期还是ISS分期均与患者生存期密切相关，Ⅰ期病例中位生存期 ＞60个月，Ⅱ期病例中位生存期 41 个月，Ⅲ病例中位生存期 23 个月。在临床实际工作中，我们发现，部分患者初诊时即显示肾功能衰竭，造成治疗难点。因此，感谢检验医师的辛苦付出，为患者的早期诊断、早期治疗打下坚实基础；

3、在实际工作中，MM 需与反应性浆细胞增多症、WM、MGUS 进行鉴别，可以从骨髓涂片、活检、蛋白电泳、流式细胞免疫分型等进行鉴别，反应性浆细胞增多症属于多克隆增殖，骨髓涂片浆细胞数量增多，但形态属正常浆细胞，多见于自身免疫性疾病，同时蛋白电泳无“M”蛋白，实验室免疫球蛋白定量呈多克隆增加，轻链 kappa、lammda 同时增高、kappa/lammda 正常，流式细胞免疫分型无 kappa/lammda 限制性表达；WM典型特征是淋巴浆细胞浸润骨髓并伴有单克隆 IgM 增高，可通过骨髓、外周血涂片淋巴样浆细胞或浆样淋巴细胞形态特点与 MM 进行鉴别，同时可通过流式细胞免疫分型、细胞遗传学MYD88基因与MM进行鉴别；MGUS 则可通过免疫球蛋白定量、“M”蛋白含量、骨髓涂片肿瘤性浆细胞数量、影像学、生化指标等与MM进行鉴别诊断；

4、该案例的关键诊断节点在于：高球蛋白血症现象较常见，轻链 kappa/lammda 可以用于鉴别良性、恶性增生，游离轻链kappa/lammda 在 MM 的早诊中优于 kappa/lammda，骨髓涂片肿瘤性浆细胞数、活检及免疫组化、蛋白电泳“M”蛋白，流式细胞免疫分型 kappa 或 lammda 轻链的限制性表达、影像学是诊断MM的关键因素。因此，关于 MM 的诊断，应采用临床+实验室+影像学的整合诊断模式，可最大限度实现精准诊断和分型。检验学科尽职尽责，学科之间高度配合，密切合作，实现跨学科诊疗新突破。