2024年6月6日,我们努力了6年之久的一件事终于有结果了。许许多多的朋友一直都在关心着我们的研究工作,希望我们能够取得进步。所以,欣喜之余,也写一篇文章向大家汇报一下这个喜讯:)
事情是这样的:我们的一篇SCI论文于6月6日被Photodiagnosis and Photodynamic Therapy(光诊断和光动力治疗)杂志接收并在线发表[1],这篇文章报道了我们构建的一株永生化人类皮脂腺细胞,该细胞是全球第一株使用h-TERT(人端粒酶)技术构建的人类皮脂腺细胞株,而且,来自中国人。
图1 论文截图
这篇论文由我的师妹刘佳博士和我为共同第一作者,同济大学附属皮肤病医院(上海市皮肤病医院)光医学科曾庆玉博士和王秀丽教授任通讯作者,其他作者包括我院皮肤外科和我科痤疮组的同事们。
该细胞株被命名为XL-i-20,其中“XL”是我的博士导师王秀丽教授的名字缩写;“i”是“ice”的缩写,也就是冰寒;“20”代表关键性的工作完成于2020年。
这项工作始于2018年,迄今已6年之久才得以成功发表,可以说经历了千辛万苦;同时,这件事对于痤疮等毛囊皮脂腺相关问题的研究又具有非常重要的意义,算是一项比较重要的成果,因此值得跟大家介绍一下。
也欢迎有兴趣的学界老师联系合作,共同推进毛囊皮脂腺有关问题的研究。
一、前情提要:博士课题,无米之炊
话说2017年我考入同济大学医学院攻读皮肤科博士学位,课题的主要目标是继续硕士的研究,即:
探索皮肤微生态与痤疮(痘痘)之间的关系,特别是一些关键微生物是否参与了痤疮发生过程中的若干关键病理过程。最终,找到痤疮这一广泛而令人痛苦的问题的解决之道(幸运的是,2023年10月完成的人体实验证明10年努力之后实现了最初的目标,这件事回头另外讲)。
我的博士课题设计中,有一个关键的环节是用不同的微生物来处理痤疮发生过程中的两种关键细胞,即外毛根鞘细胞(ORS cell)和皮脂腺细胞(Sebcyte)。
但尴尬的是:那时,我们课题组既没有ORS细胞,也没有皮脂腺细胞。也就是说,如果我想完成自己的博士课题(which is我自己想做的方向),那么就要先解决没有这两种细胞的问题,否则的话,我的课题在这一部分就是无米之炊。
特别是ORS细胞,因为国外已经有皮脂腺细胞株了,而且我也于2014年已得到了德国C. C. Zouboulis教授的授权,他愿意提供自己的皮脂腺细胞株SZ95给我做实验,但ORS细胞必须得我自己去分离。
于是,我从2018年6-7月开始实验准备,8月份正式开始尝试从人类皮肤中分离ORS细胞,不过,由于这两种细胞都在毛囊皮脂腺单位内,我当时在想:
如果只用掉外毛根鞘,其它组织都扔掉就太可惜了,不如也同时把皮脂腺细胞也分离试试看?故在实际工作中,我同时对三种细胞进行了分离(另一种是生长头发的那个细胞,叫DPC)。
图2 皮肤中分离皮脂腺细胞的过程:A)真表皮分离后,带有毛囊皮脂腺的表皮;B)完整的毛囊皮脂腺单位;C图中黄色三角示皮脂腺导管与皮脂腺分叶的连接处,需要在此截断,仅取皮脂腺分叶进行培养;D)切掉皮脂腺导管的皮脂腺分叶;E)培养中的皮脂腺分叶倒置显微镜下观(引自冰寒博士论文。版权所有,禁止转载)
对于我这样一个在硕士阶段从未养过细胞的人来说,原代细胞分离的过程极其艰辛。在长达6个月的时间里,日夜不停地努力,失败了25次之多才取得成功。该项工作完成于2019年2月14日,我曾撰文记述了这个过程(参见:六个月的磨难换一个开心情人节值不值?)
当时因为刚刚取得初步成功,结果还未发表,故那篇文章中没有透露非常具体的信息,仅以S和O指代了皮脂腺细胞和ORS细胞。
我分离得到的这个皮脂腺细胞非常漂亮!它生长旺盛、体型健硕、外观优美,在尼罗红染色后呈现典型的皮脂腺细胞特征,合成的金黄色的脂滴就像天空中耀眼的星星(图4右上)。在密集高速生长时呈梭形(图4右上),而分化之后(图3)变得扁平宽大,呈多边形,即使不作染色,在光镜下也可以看到其内非常丰富的脂滴充满了整个细胞质。
图3 培养至40天分化后的皮脂腺细胞,可见细胞变得扁平宽大,明亮的脂滴充满胞质(标本号No.33,摄于2018年12月1日。版权所有,禁止转载)
而我突发奇想对它进行复染之后,得到了更漂亮的影像,我把它称之为“金镶玉”(图4,右下),这样漂亮的皮脂腺细胞照片,可以说我自己都从未见过:)
图4 我亲手制作的成纤维细胞(fibroblast)和皮脂腺细胞(sebocyte)的荧光显微镜照片:右侧为皮脂腺细胞,金黄色为脂滴(引自冰寒博士论文。版权所有,禁止转载)
实际上,那时我想的是皮脂腺细胞并不一定需要做成,只是试一下看看,因为后面可以安排时间去德国取回来——但2020年之后的情况众所周知,我们不可能去德国取细胞的。
现在回想起来,应该说幸亏在2020年之前完成了皮脂腺细胞的原代分离和培养。后来这些细胞不仅使我完成了自己课题的关键部分,也让进行有关研究的师妹有了试验材料,并已有数篇SCI论文发表、顺利毕业。
二、一再的失败:原来我被忽悠了
王老师对于这一阶段性成果感到非常高兴,同时也提出:我们组今后还有很多相关的研究,但是等原代细胞今后被消耗完,这些研究将难以为继。你要不把这些细胞做成永生化细胞株吧!
所谓永生化,就是让细胞具有永远繁殖下去的能力,这样不管做多少实验,细胞数量都不会短缺,且其遗传背景都是一致的,不同批次实验之间的结果具有可比性。而原代细胞在体外传代培养,通常只能培养8-13代,细胞就失去了继续增殖的能力了。如果想要继续做实验,就需要重新再从人体标本中分离,这非常耗时、耗力、昂贵,而且不同个体来源的细胞本身遗传背景不同,不同实验结果的重复性不够好,因此永生化细胞株是非常重要的基础研究材料。
起初,对这个任务我是拒绝的,原因是建立一个永生化细胞株并不是我课题的目标(我的目标是解决痘痘的有关问题)。分离原代细胞已经额外花了6个月,后面还有大量的课题工作要做,而永生化需要更多时间,我的时间和精力实在不够用。
王老师遂跟我讲:这样好了,安排一个师妹由你带着她来做,这样你的负担可以减轻一些。于是,王老师安排了同在痤疮组的师妹和我一起开展有关工作,这位师妹就是本文开头提到的、这篇论文的共同第一作者刘佳。那时她在我们组读硕士(今年已博士毕业)。
我详细地阅读了国内外有关细胞永生化的技术进展、方法、不同方法的优缺点等等,开始确定永生化的技术路线。
最终,我决定使用h-TERT基因来实现,因为一方面,历史上还没有人用h-TERT实现皮脂腺细胞的永生化(其它细胞是有的),而是采用其它技术,如果我们采用别人已经做过的技术路线,创新性不够;
更重要是,国外已有的三株皮脂腺细胞株都是引入了其它病毒的基因(SV40或HPV),而h-TERT是一种人类的内源性基因,我们感觉使用内源性基因可能对于保持细胞的原始特征会更有利一些。
在这儿有必要简要介绍一下h-TERT。
大家可能知道在衰老领域有一个著名的学说叫“端粒学说”。简言之,细胞染色体上有一个结构叫“端粒”,细胞每分裂一次,端粒中的核酸碱基就会丢掉一小段,这叫“端粒磨损”(图5)。当磨损到一定程度,细胞就失去了再次分裂的能力,从而走向衰老和死亡。
图5 染色体端粒摩损示意图:端粒即图中棕色所示部分(图源:https://www.sciencephoto.com)
假如我们能够在端粒磨损后给它补回丢失的那一段,端粒就能永不磨损,细胞就能永远分裂下去,从而获得“永生不死”的能力。
那么,如何能够修复端粒呢?需要一种特殊的酶进行工作,这种酶就叫“端粒酶”。但是,人类一般体细胞中并不产生这种酶,皮脂腺细胞中也没有。
如果想要皮脂腺细胞中也产生这种酶,该怎么办呢?
好在在极少量的人体器官组织中,有这个酶的表达,其基因序列是已知的。我们设法把这个基因导入到皮脂腺细胞中,让皮脂腺细胞能够表达这个基因、产生端粒酶,就OK了。
在这个过程中,需要用到一项病毒包装的技术。简单来说,就是:我们并不能把某段基因序列(即一段核酸)直接弄到目标细胞里去并让它整合到目标细胞的基因组中且表达,而是需要先把端粒酶基因序列放到一个可进入细胞内部的外壳里包起来,然后这个壳(载具)再带着基因进入到目标细胞中去。前辈们已经开发了这样的载具:慢病毒。
不过很可惜的是,我们医院实验室不具备操作慢病毒的条件,因此需要寻找第三方供应商来帮助完成这项工作。
经多方查询,并考察了对方实验室后,我选定了一家生物技术公司帮忙完成慢病毒包装工作。对方创始人介绍自己是中科院毕业的博士,而且在此方面具有丰富的工作经验。我付了款后,对方在约定的时间内向我交付了病毒液,然后我带着师妹按照规程,开始把病毒向目标细胞中转染。
该项工作从2019年2月开始,不断重复试验,但一直都没能让细胞永生化,和原代细胞一样,传到一定代数后,细胞的状态就开始变得不好,最后走向衰亡。
图6 2019年5月22日永生化工作细胞记录:细胞状态非常不好,传至12代时已经开始碎裂(勘误:右上角标签中的weel应为week。版权所有,禁止转载)
我带着师妹同时在两种细胞上进行尝试,失败了不知道多少次。我仔细的记录了所有的步骤并在每一次试验后进行回顾、检查,感觉我们的实验本身并没有什么问题。我突然想:会不会并不是我们自己的问题呢?
想到这里,我把病毒液取了一部分,找了基因测序公司进行测序——最后令人震惊和气愤的是:这些病毒中未测到我们想要的基因。换句话说:前面这家生物技术公司并没有成功地把h-TERT基因包入载具中,而我和师妹前后为此白白浪费了近9个月的时间!
三、峰回路转,师妹接棒
2019年8月,师妹从医学院上课回来,向王老师汇报她得知我们医学院徐国彤教授实验室有操作包装慢病毒的能力。
王老师得知这一消息后很开心,遂联系了徐国彤教授实验室,我们两个组于11月21日在一起碰了头,徐国彤教授表示很乐意提供帮助,并请实验室的欧庆健博士负责对接。这对于我们这项工作是一个重大的转机。
徐国彤教授实验室那时在四平路校本部,离医院比较远,我们组需要派一个人去他实验室完成有关工作,自然地,刘佳师妹就接下了这个任务,前往四平路,在欧庆健博士指导下完成质粒构建和慢病毒包装等有关工作,我则继续关于痤疮微生态有关的研究。
师妹在那边的工作很快就取得了进展:h-TERT基因被成功包入慢病毒,然后又被转染入了原代皮脂腺细胞。
判断一个细胞是否被永生化的标准是看它在体外能不能连续传代培养50代以上。细胞每三天传一代,意味着至少需要450天时间。这是一项极耗费时间和精力的工作。
2020年疫情发生之后,师妹有时候被封闭在那边,但这些工作一直不曾间断,她最后硬是在那边坚持把细胞传到了62代。
非常令人高兴的是,这些细胞到62代还能旺盛的生长,且生长的茂盛程度和更年轻的细胞没有任何区别(图7d,永生化的细胞第30代和第5代细胞活力没有区别)。我对师妹说:可以了,不用再传了,永生化已经完成了,只需要再做一些表征和验证工作就行了。
相关的表征和验证工作证实:永生化的皮脂腺细胞(XL-i-20)形态和原代细胞非常接近,但能活跃地表达h-TERT基因(图7b、7c)。
图7 对XL-i-20永生化皮脂腺细胞株的部分表征结果
其它验证工作还表明,XL-i-20细胞具有皮脂腺细胞的有关生物学标志物,比如MUC-1(EMA)、CK7、CK4等,可以合成油脂,且其脂类的合成能够被雄激素刺激所增强,也可以被异维A酸处理所抑制。
图8 XL-i-20表达与原代皮脂腺细胞(SEB)相同的生物学标志物EMA(绿色荧光信号)
我们组另一位师妹此前证实:光动力处理可以抑制原代皮脂腺细胞的活力和合成皮脂的活动,XL-i-20是否也是如此呢?验证下来确实如此,而且在光动力后的多项反应与原代皮脂腺细胞类同。因此XL-i-20永生化皮脂腺细胞可以作为光动力研究的一个良好材料。
刘佳师妹还用XL-i-20构建了一个体外的皮脂腺类器官模型,也就是说,让它在一种基质胶中立体生长,形成类似于皮肤中皮脂腺的结构。
验证发现,这个类器官与天然皮脂腺有很好的相似性:处于不同位置的细胞表达的生物标志物相似,同时对光动力处理也有很好的响应,且信号通路富集分析显示:这些响应变化与原代皮脂腺细胞一致。
也就是说,XL-i-20和用它构建的皮脂腺类器官为光动力对于人体皮脂腺的作用影响及机制提供了很好的研究模型。
图9 用XL-i-20构建的皮脂腺类器官模型对光动力治疗响应良好:以对Ki-67的影响为例
我们都认为这是一个非常棒的细胞株,于是在2020年10月,我们提交了发明专利申请,专利发明人为王秀丽教授、我和刘佳师妹。申请被受理之后,就可以着手发表论文了。
四、论文发表,一拒再拒还被仍被拒……
日历翻到2021年。研究做到这一步,大家都很开心。从我们自己的角度看,这个研究已经达到了发表标准,国外已发表的细胞永生化有关的文献差不多也就做到这个程度,况且我们还增加了类器官、光动力、转录组、通路富集分析等内容。
大家讨论了写作的方向和架构之后,刘佳师妹于2021年底开始着手写初稿,2022年4月22日完成第一版初稿发给我校阅,5月9日我完成修改后,再由曾庆玉博士(论文通讯作者之一)进一步修改完善。那时候我们都被封闭在家里,大家只能通过线上方式开会讨论或者用文档交流想法。
图10 论文初稿的校阅截图
文稿修改完,大家都信心满满,觉得可以顺利发表,美好的憧憬浮入脑海:世界皮肤学研究界,将增加一个由中国人完成的永生化皮脂腺细胞株,这个细胞使用内源性基因完成永生化,活力非常好,各种功能齐全,还能构建类器官,真的是梦中情胞啊!
2021年,我由于自己研究工作的需要,被迫与我原来养鱼大学生物技术方向的师妹合建了基础联合实验室,实验室具有完备的细胞和分子生物学研究条件(至于为什么叫“被迫”,这是另一个故事,以后再讲)。
在自己实验室里,我们重新验证了一遍这个永生化技术路线,又成功了(这在后来的发表中竟然起到了作用)。然而,论文有投稿到有关杂志后,我们遇到的却是一连串的拒稿。
图11 投稿被拒的消息一再传来
师妹一遍又一遍地投稿,杂志一次又一次地拒稿。有的是秒拒,有的是送外审后被审稿人拒,有的是外审结束后大修回去再被主编拒。
师妹的心情肯定也是差到不行,我有时甚至感到愤怒,因为有的审稿人极其极其挑剔,可以说到了鸡蛋里挑骨头、硬挑的地步。至于他们为什么会这样,我也讲不清。挑剔是出于科学的严谨,那鸡蛋里挑骨头是出于什么呢?
我记得有一个审稿人提的意见有几十条,而且自始至终就是严重的怀疑态度:
你的细胞怎么证明纯不纯?
你跟角质形成细胞怎么区分?
和成纤维细胞是不是混到一起去了?
你们细胞鉴定XX没有做,XX没有做,XX没有做bla bla bla;
你们细胞的原代分离没有重复?
你们永生化只做了一轮,没有再做重复?
怎么证明你们的结果是稳定可靠的?
怎么证明这个细胞最终确实是永生化了?
你们原代细胞为什么能最多传到第13代?这不合理呀!
图12 跟师妹吐槽审稿人
总之,这位就是不相信我们的结果是真实的、可靠的。但实际上,他自己也不是说100%专业。比如他提的意见里,说“你们细胞鉴定做了MUC-1标记,但是没有做EMA呀!”我真的恼火:明明MUC-1就是EMA啊!
还有,细胞纯不纯,我是眼瞎吗?IHC结果在那儿放着,明明就只有一种细胞,还能不纯吗?我这人看显微镜有个习惯,就是每一个视野我都要仔细看过来,所以我做实验很慢,但是不谦虚地说:精细。
原代细胞分离的时候,那些细胞是从一个皮脂腺分叶里迁出来的。为了确保出来的是皮脂腺细胞,我在培养前用显微手术操作去除了所有非皮脂腺的组织,甚至要去掉比头发丝儿还要细的皮脂腺导管(图2)。
原代分离培养的时候,我天天盯着这些细胞看好几次,不仅用10倍镜看,还用20倍、40倍镜挨个儿看,可以说比伺候我亲爹还要细心,但凡长了一个形态不一样的细胞,都逃不过我的眼睛,这个样本就会被处理掉,这是我在实验过程中真实经历过的事情(图13)。
图13 原代分离第10轮重复实验镜下发现有掺杂形态不同的细胞(红圈所示):就这二三十个不同的细胞也逃不过我的眼睛(摄于2018年12月21日,标本代码10-1,培养至第5天,P1)。这些细胞呈铺路石状,可能是角质形成细胞或ORS细胞。
而审稿人提出的“原代细胞分离没有重复”,我们只是在论文中没有特意写而已(因为以前发表的类似方向的论文也都没有写),但事实上我在第一次分离成功后,立即就进行了多次重复实验,有两次失败,经改进方法后,其它三次都成功了,我有非常详细的试验记录。
图14 2018年11月22日第9轮原代细胞分离培养重复试验记录
审稿人提出的“永生化只做了一次”这样的问题……好吧,幸亏我们实验室2021年独立重复过一次且取得了成功,否则还真是会被这种挑剔的问题为难。
所以在回复审稿人的时候,我们直接告知了这些情况。但是,虽然心有不甘:论文修回后还是被拒稿了。
2023年6月16日,我们申请的“一种永生化人皮脂腺细胞系的构建方法及其应用”发明专利被国家专利局正式授权,但此时论文仍未能成功发表。
图15 XL-i-20细胞株获得中国发明专利授权
在此后漫长的几个月里,论文一次次被拒,审稿人也一次次提出新的问题,我最后一次参与修改文稿是在2023/06/19-07/04,那时新冠感染后还没有完全康复,硬撑着一边准备毕业答辩,一边完成改稿工作。在那之后,我由于毕业离校后进入生病和养病阶段,就无法再关心投稿、回复和补实验的很多具体事务了。
后续在曾庆玉博士的指导下,刘佳师妹后续根据审稿人的意见补充了大量实验、多次修改文稿,然后再一次次重新投稿。
此间她也面临博士毕业的繁重任务,博士的研究课题改到了肿瘤方向,还要花很多时间和精力来完成这些工作,殊为不易。
2024年5月14日,刘佳师妹顺利通过博士论文答辩,完成了医学博士学位攻读,特别特别为她高兴。
图16 刘佳博士论文答辩会留影
2024年6月6日下午,我去某医院和一位博士同学见面,参观他新近担任科主任的科室。回到家准备继续校稿呢(最近在忙一本新译作的稿子),收到邮件通知,论文被杂志接收,接下来将进入清样审校,但文本已经在线可阅了,不知为啥有几张图片变形了,另外还有一些语法和修辞问题,这些问题在清样审校时我们将作修正。
图17 来自杂志的邮件通知
说实话,我的感觉是喜极而泣。
经历了漫长的六年啊,这项工作才终于得以发表!这些年来,我也发表了一些论文了,遭遇拒稿是常态,但从来没有一次被拒得这么多、这么狠。
历历往事,一时间涌上心头。我想起了那些在冬天的日子凌晨去医院实验室处理标本时路上顶着的寒风;
想起了一次次失败后信心倍受打击甚至有些绝望的时刻,想起了出差后晚上一降落就从机场立即先到实验室处理完细胞再回家看老婆孩子的日子;
想起了带着师妹连续干了九个月一无所获最后发现是因为被供应商忽悠了的失望,想起了师妹跟我说成功导入了目标基因时的欣喜;想起了大家讨论后认为符合发表要求时的信心满满……
好在,这项工作终于得到了国际同行的认可,我们全体作者在付出这么多努力之后,终于迎来光明!
五、一点感想
“关山难越,谁悲失路之人?”
研究的道路上,很多时候是痛苦而孤独的。但也总在这些时候,有师长和亲友伸出援手,为我们带来新的希望。
在我科攻读博士学位的六年时间里,我深深感到我科的学风严谨、要求严格。导师和PI们在王老师的带领下,兢兢业业搞好教学、科研,绝没有“放羊”一说。同学们也都是认真勤奋,没有什么寒暑假一说,一边做好临床,一边搞好科研。
所有同学的课题由始至终,都会有非常详细的流程和把控,每周一次的汇报和讨论,让大家对每一个人的研究和试验结果进行审视、挑刺、讨论、建议,然后不断完善进步。所以我科毕业的同学,成果都非常不错,广受认可。
当年在分离原代细胞时,我遭遇了困难,王秀丽老师给予了无条件的支持,在至暗的时刻仍然坚定地信任我,给予我信心和力量;需要资源支援时,她立即出面协调;
我的同学兼好友、我院皮肤外科严建娜医生在我一再失败的时候没有放弃我,而是继续一次又一次地提供标本,让这项研究有了实验材料;
同组师姐柳小婧博士在分离培养过程中热心给予指导和帮助;
我科PI张国龙主任、王佩茹主任积极帮忙联系这方面的专家。后来在他们的帮助下,联系到了时在山东大学附属口腔医院工作的吴训伟教授和在广东医科大学工作的施歌教授,他们为我提供了关键性的技术指导和帮助,吴训伟教授还提供了特殊的培养基,使原代细胞分离培养得以成功生长;
在原代细胞鉴定时,C. C. Zouboulis教授提供了专业的意见和帮助;复旦大学附属华东医院皮肤科黄建华博士赠送了用于对比的成纤维细胞、空军军医大学再生医学研究所杜筱笛博士赠送了角质形成细胞。
在整个研究进行过程中,我科张琳玲副主任、张海燕博士、仰珈仪博士作为痤疮组的核心成员,一直提供着各方面的支持和帮助。
在永生化遭遇困境的时候,刘佳师妹提出寻求支援的方向,王秀丽老师很快联系到徐国彤教授,徐国彤教授和他实验室的欧庆健博士慷慨地给予了关键性的帮助。
在此后漫长而曲折的日子里,刘佳师妹常驻在校本部实验室,克服了疫情带来的重重困难,完美地完成了后续的实验工作。
在论文投稿和修改阶段,曾庆玉博士和王博博士给予了细心的指导和支持,精心修改文稿,严国荣博士进行了大量的生物信息学数据分析,使得论文内容更加丰满。
在所有人的共同努力之下,论文最终得以成功发表。
我想说,在研究中,我们会不断经历失败和挫折,但在一个集体力量的支持下、在师长和亲友的帮助下,以及我们自己永不放弃的努力下,一定会有所收获。
其实不仅是研究,做其它事情也是如此:失败,努力,再失败,再努力……,在困难和失败面前永不放弃、永不躺倒,我们就总会有成功的一天。
现在,我把这个消息分享给大家,籍此向多年来支持我们的师长、亲友、家人们表示诚挚的感谢!
希望大家既能从我们的这个历程中体会到研究的不易,也能共享一份辛劳后的喜悦,更希望我们的研究成果能更多更好地服务于基础和临床研究,为无数正遭遇有关皮肤问题的人带来希望、健康、美丽,这是我们研究的终极意义。
(后记:利用原代皮脂腺细胞,我们已筛选到了极高效的皮脂抑制成分,并验证了高效祛痘配方的活性。这些成果已经成功地应用于有关配方,并得到了用户广泛好评。因篇幅所限,这部分工作将另文为大家再作介绍)
论文引用信息:
作者简介:
理性护肤运动发起人,同济大学皮肤学博士,英语高级口译译员,创办中国第一个私人非盈利性皮肤学实验室,专注于美容皮肤学、皮肤和化妆品的关系研究。
著作:《素颜女神:听肌肤的话》、《享瘦之门》、《听肌肤的话2:问题肌肤护理全书》;
译作:《药妆品》(Cosmeceuticals)第3版、《防晒与光防护临床指南》、《美国皮肤学会痤疮治疗和护理指南(2016版)》,《瘙痒》中文第2版等;
第一作者和通讯作者论文发表于Experimental Dermatology、Journal of Cosmetic and Laser Therapy、Dermatology、Skin Research & Technology、Photodiagnosis and Photodynamic Therapy、Biomedical Signal Processing and Control、《临床皮肤科杂志》、《中国皮肤性病学杂志》、《中国美容医学》、《中华皮肤科杂志》等。
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