胶原蛋白的外用市场近几年来在中国风生水起，催生了一批以胶原蛋白为主要业务的化妆品公司，特别是重组胶原，开辟了一个百亿级的全新赛道，在这一领域，中国企业已经领先全球。
随之而来的，是产业越来越发展壮大，也就更加引人注目。自然地，引起的议论也就越来越多。自去年下半年以来，网上出现了比较多的一波声浪，就是质疑重组胶原蛋白用于皮肤的价值。
为什么呢？因为通常认为较大分子的物质难以透过皮肤被吸收，而胶原蛋白都是较大的分子。既然不能被皮肤吸收，那对皮肤又有什么作用呢？这岂不是智商税吗？
本篇就来谈谈这个问题：如何看待胶原蛋白的外用透皮吸收问题，这究竟是不是骗局？
一、胶原蛋白在皮肤上的应用形式
我们首先要了解的是，护肤领域所论及的“胶原蛋白”并不是原始状态的胶原蛋白，事实上，由于胶原蛋白本身是具有三螺旋结构的不可溶物质，因此并不能直接用于护肤品。
从人类最初利用胶原蛋白开始，就是利用了其降解产物——也就是明胶。
所谓明胶，是指将胶原蛋白经热、酶、酸、碱等处理之后获得的胶原降解产物，它可以溶于水。其本质是胶原蛋白的分子残片、降解后形成的蛋白胨、氨基酸、胶原肽的混合物。
在溶于水且冷却之后，即可形成透明的凝冻状，典型代表就是大家常吃的一种食物：冻肉（皮冻）。
图1 肉皮冻
明胶除了作为食品之外，具有广泛的用途，比如木工用作胶水粘结木料（鱼鳔胶）、工业上用它作为乳化剂、增稠剂、改性剂等，食品上用作添加剂，药品上用作辅料（比如胶囊）和医疗器械（如伤口敷料），护肤品上用作成膜剂、调理剂等。
最初胶原蛋白都是来自于动物提取，后来因为安全性的原因（例如疯牛病）及希望成分单一纯净的需求，人们开始探索用生物工程方法生产重组的胶原蛋白——简单地说，就是用微生物来生产胶原。
而根据应用目的的不同，重组的胶原蛋白产物也是一个宽泛的物质的集合，就好像明胶一样：
既可以是完整的某一型胶原蛋白，也可以是它的一条链，也可能是它的一条链上的一段，也可能是一个较短的序列（胶原肽），也可能是一段或一些胶原肽序列的重复或组合。
由此我们可以知道，所谓重组胶原，其结构、成分、分子量大小，是可能具有很大差异的，而具体重组生产出什么样的产物，需要针对用途来进行设计。
而用于护肤品的话，由于可溶性的要求，通常使用的是胶原蛋白结构中的一部分，更类似于胶原蛋白的某一种或某几种降解产物（所以被称为“类胶原”，或者更准确地说，我可以称之为“重组胶原组分”），只不过其结构、序列是经过设计的，而不是随机产生的。
二、胶原蛋白（组分）可以经皮吸收吗？
前面讲到，胶原蛋白用于护肤，均是已经降解过的产物，因为完整的胶原纤维是不溶的，所以也就不存在吸收性问题。
因此，用于护肤品的，都是胶原蛋白的某些组分，既可以通过降解天然胶原来制备，也可以通过重组方法来生产。
由于这些物质是可溶的，因此有一些研究对其经皮吸收进行了研究。例如：
Sun Y等[1]用二次谐波成像直接观察了胶原蛋白透皮吸收的过程。这个研究先将重组的人胶原（recombinant human collagen, R-hc）用荧光标记，然后用于剃毛的鼠皮肤上，再用二次谐波成像观察胶原进入皮肤的时序动态变化。
图2 二次谐波成像观察鼠皮肤的装置（引自文献[1]）
观察的结果是，随着皮肤观察时间的延长，胶原进入皮肤的数量逐渐增多，到4h，与初始值之间的差异开始显著。
图3 重组胶原（绿色荧光）随着时间增加在鼠皮肤渗透增加（引自文献[1]）
组织学的检查结果和二次谐波荧光图像结果一致。研究还发现经毛囊吸收也是一个重要的途径（该研究所用胶原的分子量为55KDa，这是一个相当大的分子量了）。
He Zhang等[2]测试了鹿筋来源的胶原蛋白透皮吸收的情况。将胶原用盐酸和胰酶处理后，利用Franz扩散池测试发现大约8%的胶原水解产物可以透过鼠皮肤，这部分物质的分子量5~13 kDa。
经皮吸收的这部分胶原具有更强的抗氧化能力，且促进了3T3成纤维细胞的增殖和I型胶原蛋白的合成（图4）。
图4 鹿筋来源的胶原蛋白降解产物促进3T3细胞中I型胶原蛋白的合成（引自文献[2]）
即使是纤维状的胶原蛋白，在一定加工后也有经皮吸收的可能。以色列研究者Rachel Lubart等[3]用纤维状胶原蛋白制作成微粒（最小粒径至120nm，图5），然后配方到乳液中，测试了其经皮吸收情况。
图5 胶原纤维（a）和微粒化胶原（b）的扫描电镜图像（引自文献[3]）
研究使用的材料为离体的人类皮肤，测试工具为迭代多平面光学特性提取（iterative multiplane optical property extraction, IMOPE），发现胶原微粒可以穿过角质层，到达表皮的最下层（基底层，图6）。
图6 IMOPE测试显示微粒化胶原可以透过角质层，未处理的胶原纤维不能穿透皮肤（引自文献[3]）
一项荧光示踪研究[4]还显示，鱼鳞来源的胶原蛋白肽可以透过皮肤被吸收，且吸收效率最高的组分并不是最低分子量的部分（1300Da），而是3500-4500Da分子量的那些，作者讨论认为可能是因为3500-4500Da分子量的胶原亲脂性更强，从而更易于透过角质层。
这说明物质的经皮吸收并不仅仅与分子量有关，也与其空间结构、物质特性等有关，特别是对于这些活性物质。制药工业常提及的“500道尔顿法则”只是一条在某些情况下可能成立的经验，并非是一项普适公理。
图7 不同分子量的胶原蛋白肽经皮吸收效率（引自文献[4]）
三、胶原蛋白的透皮吸收效率
与皮肤状态、制剂有关
外用于皮肤的物质要被吸收入皮肤内部，最主要的障碍是角质层，事实上，阻碍外来物质进入体内和防止体内物质流失，是角质层作为屏障的基本功能。
换句话说，角质屏障是否健全、完整、厚度足够，是决定经皮吸收效率的关键因素。
在Chai H. J.等[4]的研究中，就进行了一项十分有意思的实验：将小鼠分为二组，一组用果酸对角质进行处理，使屏障弱化；另一组不作处理。
研究发现胶原蛋白肽在两组皮肤上的经皮渗透情况显著不同：经果酸处理的皮肤上，胶原渗透效率明显提升（图8i）。
这是既符合常识与直觉，又符合学理的。
图8 果酸处理过的皮肤（i）胶原的渗透量显示高于未处理过的皮肤(f)：绿色荧光代表胶原（引自文献[4]）
胶原（包括天然提取和重组）敷料和护肤品最早兴起的市场是医美的术后患者群体，之后扩展到敏感性皮肤。
这类皮肤相比于正常健康皮肤，最重要的特点就是皮肤屏障损伤，也就是说，在这类皮肤上，胶原的经皮吸收并不是问题，甚至可以说：这类皮肤为胶原这类物质的皮肤护理提供了最佳的应用场景。
在我接接触到的各种功效测试报告、研究报告、消费者反馈，以及医生的临床经验分享，都提到医美术后和敏感性皮肤使用胶原类产品都在安全性和效果上取得了令人满意的结果。
为了促进胶原的经皮吸收效率，还有一些其它的技术途径，例如脂质体[5, 6]、促渗剂[7]、微针[8]等。
这里要说明的是：关于作为医疗器械的胶原蛋白敷料，由于法规的要求与限制，不能具有透皮吸收性能，因此，制作胶原蛋白敷料时还需要特别注意使用分子量更大、具有纤维结构、不能透皮的胶原蛋白。
当然，这条要求在护肤品并不存在。至于医疗器械的此项规定是否合理、是否符合人类对于伤口愈合及敷料应用的最新研究进展，是另一个话题，本篇暂不作深入。
四、胶原的外用功能十分广泛
胶原蛋白（包括胶原的降解产物、不同组分）本身既是一类可对皮肤直接起作用的功能成分，也可以作为辅助性成分，以提升其它有效成分的护肤功能。
除了前面提到的修复功能之外，胶原还有其它多种护肤功能，包括抗氧化、抗微生物、光保护和防光老化、抑制MMP活性、抑制黑素合成等[9, 10]。
胶原本身还可以帮助其它成分稳定和吸收。例如Rössler B等[11]的研究，胶原蛋白还可以作为视黄醇的稳定剂，并促进其吸收。在制药领域，同样可以作为经皮输送体系的一部分[12, 13]。
由上可以判断，胶原在护肤上的应用，现在主要集中于修护方面，而相对于它的多种功能来说，这仅仅是揭开了其宽广应用场景的序幕而已。
五、小结
护肤领域涉及的胶原蛋白不仅包括原始不溶状态的胶原蛋白纤维，还包括胶原蛋白的一系列降解产物。就重组胶原蛋白而言，也包括多种形态。因此，可被称为“泛胶原蛋白”。
一定分子量大小或物理尺寸的胶原蛋白可以经皮吸收，目前的研究发现可被吸收的分子量可高达55KDa。在制备成微粒、有促渗剂或其它促渗手段的情况下，胶原蛋白的经皮吸收效率可以进一步提升。
影响胶原或其它物质吸收的核心因素是角质屏障的状态。医美术后的皮肤、敏感性皮肤角质屏障被削弱，为胶原蛋白的皮肤修复用途提供了非常适合的应用场景，这也是胶原修复类护肤产品近些年广受欢迎并取得良好效果的原因。
胶原蛋白具有广泛生物活性，包括修复、抗氧化、抑制基质金属蛋白酶、促进胶原合成、抑制黑素合成等。
除了作为活性成分，还可以作为经皮输送体系，稳定和促进其它物质的吸收。胶原在护肤领域现有的应用仅仅是个开始，未来应当还有更广阔的应用前景。
最后，重组胶原是中国企业开创的一条全新赛道，并且在全球的研究、生产、应用上均已取得了领先优势，这在化妆品原料中并不常见（上一个取得这种地位的是透明质酸）。
处于快速发展中的重组胶原还有许多值得研究的问题，例如不同型别胶原的护肤价值、各型胶原蛋白中高活性序列的鉴定与重组、这些序列的作用原理基础、稳定性、经皮输送效率的提升等等。
目前已经取得的成绩值得肯定和鼓励，未来这些问题的研究和阐明，将进一步扩展胶原在护肤领域的应用范围、提升其护肤效果。
我衷心希望重组胶原行业企业能够以求真务实的态度，加强研究，解决消费者关切的问题，把产品做得更好、为更多消费者造福，继续保持中国重组胶原行业的领先优势，行稳致远。
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参考文献
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[3] Lubart R, Yariv I, Fixler D, et al. A Novel Facial Cream Based on Skin-penetrable Fibrillar Collagen Microparticles [J]. Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology, 2022,15(5):59-64.
[4] Chai H J, Li J H, Huang H N, et al. Effects of sizes and conformations of fish-scale collagen peptides on facial skin qualities and transdermal penetration efficiency [J]. Journal of Biomedicine and Biotechnology, 2010,2010:757301.
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[13] Chak V, Kumar D, Visht S. A review on collagen based drug delivery systems [J]. Int J Pharm Teach Pract, 2013,4(4):811-820.
作者简介：
理性护肤运动发起人，同济大学皮肤学博士，英语高级口译译员，创办中国第一个私人非盈利性皮肤学实验室，专注于美容皮肤学、皮肤和化妆品的关系研究。
著作：《素颜女神：听肌肤的话》、《享瘦之门》、《听肌肤的话2：问题肌肤护理全书》；
译作：《药妆品》(Cosmeceuticals)第3版、《防晒与光防护临床指南》、《美国皮肤学会痤疮治疗和护理指南(2016版)》，《瘙痒》中文第2版；
第一作者论文发表于Experimental Dermatology、Journal of Cosmetic and Laser Therapy、Dermatology、Skin Research & Technology、《临床皮肤科杂志》、《中国皮肤性病学杂志》、《中国美容医学》、《中华皮肤科杂志》等。
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