赖氨酸乙酰转移酶 (KAT) 催化赖氨酸乙酰化，对于染色质的组织和功能至关重要。KAT6AB属于MYST家族，在各种类型的癌症中频繁扩增，包括膀胱尿路上皮癌、肺腺癌、食道癌、结肠腺癌、卵巢浆液性囊腺癌、子宫内膜癌、和子宫癌肉瘤。近日拜耳报道了靶向 KAT6AB工具化合物BAY-184的开发（doi: 10.1021/acs. jmedchem.4c01709）。
背景
虽然在诸多肿瘤中观察到KAT6AB的扩增，但目前尚不清楚是否由于扩增导致肿瘤发生，并且是否依赖于它们的组蛋白乙酰转移酶（HAT）功能。2018年，Baell首次发表了一种高效 KAT6AB 抑制剂 WM-1119，其选择性比所有其他测试的 HAT 高出 200 倍以上。WM-1119 作为化学探针捐赠给结构基因组学联盟 (SGC)。2019 年，CTx 发布具有高 KAT6AB 活性的苯并恶唑芳基磺酰胺。
BAY-184
拜耳通过高通量筛选，使用 KAT6A 时间分辨荧光能量转移 (TRFRET) 生化分析检测拜耳化合物库，鉴定出 4000 多种确认的命中化合物，它们抑制 KAT6A 的IC50值低于 15 μM。初始命中化合物在正交 KAT6A 热位移分析 (TSA) 中显示出稳定作用，其中KAT6AB 抑制剂 WM-8014作为参考化合物。最后，鉴定出六个AcCoA-competitive具有一个共同的特征：相当酸性的部分（pKa = 3.5－7.3）。初步筛选后，通过进一步优化得到了BAY-184。
X-ray结构
KAT6A 与化合物29复合的晶体结构包含两个 KAT6A 蛋白链，抑制剂29在两条链中的结合模式几乎相同。抑制剂29在延长的且大部分溶剂排除的AcCoA 结合位点内结合，苯并呋喃支架夹在一侧的Leu686和另一侧的Ile647和Ile649之间，并与Gln654的酰胺侧链形成 T 堆积相互作用。酰基磺酰胺基团位于由残基 658-673形成的 α 螺旋的正极化端，其中磺酰胺氧原子接受来自KAT6A P 环的Lys656、 Gly657和Arg660的骨架 NH 基团的 H 键（与 AcCoA 的焦磷酸基团协调）。此外，酰基部分的氧原子接受来自Arg655 的骨架 NH 的 H 键，磺酰胺氮与Ser690的侧链形成 H 键相互作用。
药代动力学
BAY184 （29）在小鼠和大鼠中肝微粒体中的代谢稳定性较低，人类中为中等，狗中为高。肝细胞，人类的代谢稳定性较低。该药物具有典型的酸性化合物特征，即静脉注射 0.5 mg/kg 后，血液清除率低、稳定状态下的分布容积小、终末半衰期短。口服 1.0 mg/kg 后，药物起效相当快（Tmax为 0.5 小时），口服生物利用度中等，为 60%。
总结
拜尔报道了酰基磺酰胺苯并呋喃BAY-184，与 KAT6A 的共晶结构表明，该系列与 KAT6A 酶的 AcCoA 口袋结合，可作为新型KAT6AB的工具化合物。
参考文献doi：10.1021/acs.jmedchem.4c01709
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