2022年，FDA批准的药物中有16个为小分子药物，涵盖传染病、中枢神经系统（CNS）疾病、皮肤病、遗传代谢疾病、恶性肿瘤和眼科疾病。引入了新的作用机制和临床适应症。深入了解这些药物的设计原理和策略将极大地促进新治疗药物的开发。之前讲述了抗感染药物（近年来FDA批准的抗感染药物），今天我们来从中枢神经系统药物和皮肤病药物找找药物设计灵感。
参考文献doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116759
中枢神经系统药物
Daridorexant
Idorsia公司开发的治疗入睡困难的失眠患者。与通过镇静大脑来诱导睡眠的苯二氮卓类药物不同，Daridorexant 是食欲素受体阻断剂，可减少第二天的药物残留效应避免药物依赖。Daridorexant与suvorexant具有相似的结构, 结构修饰的重点集中在三个关键片段：苯并恶唑、高哌嗪和苯甲酰基。使用空间较小的四氢吡咯环取代高哌嗪，改变了柔韧性和空间位阻以增强了对靶蛋白的结合亲和力。Suvorexant的X射线晶体结构分别揭示了与Pro123和Asn318的σ-π超共轭和氢键相互作用。Daridorexant的X射线晶体结构显示，由于引入了四氢吡咯环，改变了苯甲酰基的方向，因此与His344发生了面对面的π-π堆积。引入吲唑环显著提高稳定性，而卤素取代基可进一步提高活性。此外，给电子取代基可增加电子密度并增强共轭相互作用，从而进一步提高活性。
参考文献doi: 10.1007/s00228-022-03381-4
Relyvrio
苯丁酸钠和牛磺熊二醇的复方药物制剂，用于治疗肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。苯丁酸钠是一种小分子蛋白伴侣，可以减弱未折叠蛋白反应(UPR)并减少UPR诱导的细胞凋亡。牛磺熊二醇抑制Bax蛋白并改善细胞内线粒体和内质网的健康，延缓神经细胞死亡。
参考文献doi: 10.1007/s40265-022-01769-1
皮肤病药物
Abrocitinib
是一种口服选择性JAK1抑制剂，可阻断三磷酸腺苷(ATP)结合位点影响细胞造血和免疫细胞功能，用于治疗特应性皮炎(AD) 。Tofacitinib是pan-JAK抑制剂，辉瑞公司采用构象限制策略来引入环丁烷和磺酰胺基团得到化合物ABRO01，显著提高了活性和选择性，但在人肝微粒体(HLM)清除速度快，并且有较高的亲脂性（log D）。将苯磺酰胺替换为丙基磺酰胺后，得到了选择性、代谢稳定、口服效果都进一步提升的Abrocitinib。X射线晶体结构表明丙基的引入保持与关键氨基酸残基的相互作用，同时增强配体分子的与目标蛋白的相容性。
参考文献doi: 10.3390/cells11223588
Deucravacitinib
是治疗斑块状银屑病的氘代药物，选择性靶向酪氨酸激酶2(TYK2)，抑制IL12、IL23和干扰素等多种细胞因子的信号传导来抑制免疫反应并减轻炎症。Bristol Myers Squibb通过高通量筛选化合物DEUC01，该化合物表现出优异的代谢稳定性，但激酶选择性不足。酰胺的甲基化增加了与Ala671的相互作用增强了DEUC02的选择性，引入甲磺酰基团提高了化合物DEUC03的活性，这可能是与Arg738形成了氢键。将甲基磺酰基替换为甲氧基，并引入三氮唑，开发出化合物DEUC04，增加了膜通透性的同时还提高了药效。将芳香环替换为环丙基，得到化合物DEUC05，避免了潜在的π-π堆积，减弱了hERG亲和力，从而减轻了心脏毒性风险。最后利用同位素效应，将甲酰胺氘化提高代谢稳定性，同时将吡啶替换为哒嗪核心，利用α效应显著增加了Deucravacitinib的体内暴露量。
参考文献doi: 10.1007/s40257-022-00720-0
Tapinarof
Dermavant Sciences公司开发的治疗局部斑块状银屑病，作为开创性非甾体外用药物，通过调节芳香烃受体 (AHR)有效抑制IL17介导的炎症反应。Tapinarof来源于发光光杆状菌，因此缺少SAR研究。
参考文献doi：10.1111/dth.15931
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