吲哚胺-2,3-双加氧酶-1 (IDO1) 在色氨酸 (Trp) 代谢中的过表达会抑T细胞的浸润和功能，促进肿瘤细胞免疫逃逸。近日，上海交通大学医学院符静珂和上海硅酸盐所祝迎春课题组报道了H-MOF 纳米药物通过Sono-Targeted生物溴化反应抑制IDO1用于肿瘤的免疫治疗的突破性进展(doi: 10.1021/jacs.4c07993)。
背景
目前开发的IDO1抑制剂与活性位点的较弱的结合模式，例如 H 键、 π-π堆积相互作用和血红素铁配位，它们在抑制Trp代谢方面并未表现出显着的效力，因此需要开发新的抑制策略。溴化会参与组织形成、杀灭微生物和氧化损伤蛋白质和组织，然而髓过氧化物酶和嗜酸性过氧化物酶在体内产生的HOBr不足以维持TME中IDO1的溴化以激活免疫。
H-MOF的特点
次溴酸-对苯基过氧⼆苯甲酸-Ti金属有机骨架H-MOF 由Ti-氧代环状八聚体组成，该八聚体与对苯基过氧⼆苯甲酸的配体相连，次溴酸锂键合在H-MOF框架内呈八面体形貌，尺寸约为 270 nm，Ti、O、C 和Br分布均匀，具有与Ti-MOF相同的四方晶体结构和孔径。H-MOF可持续释放 HOBr、H2O2、O2等物质来调节肿瘤微环境，HOBr的释放量可通过超声控制。在50 μg/mL H-MOF溶液中，H-MOF产生的HOBr超过 12.4 μg/mL ，足以重塑IDO1溴化的TME。
溴化机制
H-MOF是有效的免疫剂，通过溴化IDO1的氨基酸残基（诱导 RAW264.7 细胞内 Tyr、Gly、Phe 和 Leu 等氨基酸残基的溴化）来抑制色氨酸代谢活性，从而上调TME中的色氨酸水平，从而激活免疫反应，促进免疫细胞增殖，抑制癌细胞的肿瘤免疫逃逸。
动物实验
对MC38 C57BL/6 小鼠模型中注射 H-MOF进行了体内抗肿瘤免疫治疗，与生理盐水调节的TME对照组相比，H-MOF组 MC38 C57BL/6模型中的抑瘤率显著升高至67%，肿瘤明显消退。联合Sono-Targeted后小鼠的抑瘤率达到98%，治疗效果更佳。
总结
H-MOF介导的联合声免疫治疗策略的通过阻断色氨酸代谢为犬尿氨酸来激活免疫。此外，H-MOF介导声空化效应，增加次溴酸和ROS，从而在免疫反应中进行溴化。这项研究提出了H-MOF介导的⼀条新途径，可抑制TME中的色氨酸代谢并激活免疫系统，从而实现声免疫联合疗法。
参考文献doi: 10.1021/jacs.4c07993
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