PROTAC四大龙头公司之一的Kymera Therapeutics（KYMR）2017年5月成立，2020年8月美国纳斯达克上市。Kymera 是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过开发创新、高度差异化的药物来重塑人类疾病的治疗方法，这些药物可解决关键的健康问题并显著改善患者的生活。其致力于推进新技术，例如靶向蛋白质降解，以解决以前未用药物治疗的现有治疗模式无法解决的致病蛋白质，挑战传统治疗模式，以与疾病无关的方式提供新一代药物。本文介绍Kymera已公布结构的进行临床研究的药物。
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KT-474（2432994-31-3，Phase 2）是first-in-class IRAK4 降解剂，用于治疗患者需求量大的免疫炎症疾病，例如化脓性汗腺炎 (HS)、特应性皮炎 (AD) 以及其他潜在疾病。IRAK4 是肌小体复合物的关键蛋白，通过 IL-1 和 Toll 样受体介导信号传导，在启动针对入侵病原体的免疫反应中起着至关重要的作用。IRAK4 是一种支架激酶，作用于先天和适应性免疫反应的界面，根据其激酶活性和支架功能发挥多种功能。通过降解完全消除 IRAK4 会影响激酶和支架功能，因此有可能实现广泛、耐受性良好的抗炎作用，为多种免疫炎症疾病提供一种新的治疗方法。KT-474 (SAR444656) 与赛诺菲合作，当前处于临床2期。DOI：10.1021/acs.jmedchem.4c01305KT-333（2502186-79-8，Phase 1） 是一种强效、高选择性的 STAT3 降解剂，正在开发用于治疗多种 STAT3 依赖性病症，包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤。STAT3 是一种非药物转录因子，通过 Janus 激酶 (JAK) 激活多种不同的细胞因子和生长因子受体，以及通过致癌融合蛋白和 STAT3 本身的突变激活。在某些恶性细胞中，STAT3 激活过度，导致免疫反应减弱、肿瘤进展和转移。STAT3 作为癌症驱动因子和肿瘤微环境调节剂的作用已在大量研究中得到验证，使其成为治疗癌症的有力候选靶点。KT-333 的 1 期临床试验旨在评估每周一次服用 KT-333 治疗复发和/或难治性淋巴瘤、白血病和实体瘤的成人患者的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和临床活性。KT-333 1 期试验的临床数据显示，人类中存在 STAT3 靶向蛋白质降解的证据，伴有相关的 STAT3 通路抑制，以及抗肿瘤活性的早期迹象，突显了异双功能降解剂针对这种以前无法用药的转录因子的潜力。KT-413（2655656-99-6，Phase 1「暂停」） 是一种新型异双功能降解剂，靶向 IRAK4 和 IMiD 底物 Ikaros 和 Aiolos。KT-413 旨在通过单个分子协同作用解决 IL-1R/TLR 和 1 型 IFN 通路，目前正在开发用于治疗 MYD88 突变型 B 细胞恶性肿瘤。KT-413 的 1 期临床试验旨在评估 KT-413 每 3 周静脉输注一次给复发和/或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤成年患者的安全性、耐受性、PK/PD 和临床活性。DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c01823"本公众号发布内容重在分享，仅代表作者个人观点，如涉及侵权，请联系公众号助手我们将第一时间删除，谢谢!"
