疟疾是由疟原虫引起，会导致大量发病和死亡。疟疾的抗疟药物，如氯喹、甲氟喹和阿莫地喹，然而由于耐药性，这些药物的疗效已降低。以青蒿素为基础的联合疗法 (ACT) 是治疗疟疾的一线药物，但东南亚和撒哈拉以南非洲地区也出现了耐药性。近日墨尔本大学Brad E. Sleebs报道了对(S)-二氢喹唑啉酮骨架的口服抗疟药的改良，在寄生虫活性、水溶性和代谢稳定性之间实现最大程度的平衡（doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01241）。
背景
PfATP4 属于P型ATPase家族，将Na+跨寄生虫质膜转运出寄生虫胞质溶胶所必需的。PfATP4在流出Na+的同时输入H+ ，小分子抑制剂破坏其活性会导致胞质Na+增加、胞质pH值升高，以及寄生虫死亡，是一种已知且经过临床验证的抗疟靶点，目前已开发出多种抑制剂，包括KAE609、SJ733和PA21A050，但这些分子有中等耐药风险。为了解决耐药性的问题，对疟原虫进行高通量筛选发现了二氢喹唑啉酮具有中等抗疟活性。化合物WJM921，它对无性阶段寄生虫具有强效活性，对传播阶段的雄性和雌性配子具有中等活性，但其水溶性以及代谢稳定性需要进一步提高。
筛选
首先考虑将苯环换为杂环来提高分子的极性，改善溶解度。从结果可以看出，当使用含氮杂环时，抗疟活性明显降低，并且水溶性提高也并不明显，因此考虑在其他位置引入极性官能团。
之前的工作发现，在苯环8位引入取代基可以提高活性，而其他位置的取代则会导致活性降低，因此考虑在8位引入极性官能团。8位引入N-甲基吡咯后，能够显著提升溶解度和代谢稳定性，并且活性略有降低。
通过代谢物鉴定，主要的代谢转化是N脱甲基化。使用N三氘甲基对代谢稳定性的提升并不明显，因此没有考虑使用氘代分子。对手性中性分离发现，S构型的活性是消旋体的两倍，而R构型活性降低了250倍。
为了探究二氢喹唑啉酮的作用机制，对PfATP4抗性系进行了分析，发现与野生型恶性疟原虫相比，抗性寄生虫的效力略有降低，对实验室产生的PfATP4（I398F、P990R、D1247Y）菌株和临床相关的PfATP4（G358S）寄生虫菌株的活性显著降低。对常见的多重耐药寄生虫系仍具有效力。此外，化合物被证明可以在体外阻止雄性和雌性配子的发育，并相应地阻止寄生虫从血液传播到蚊子。
总结
二氢喹唑啉酮分子的改造改善了物理化学特性，并提高了在疟疾小鼠模型中的疗效，但还需要进一步优化以增强其对抗寄生虫的效力、改善吸收和半衰期，而且最重要的是，还需要进一步研究以改善这种支架的耐药风险。
参考文献：doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01241
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