Bcl-2蛋白家族在调节细胞凋亡起着至关重要的作用，其家族成员Mcl-1已成为癌症治疗的重要目标。Mcl-1基因扩增是癌症中最常见的基因变化之一，在血液系统癌症（白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）以及实体瘤（肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌和卵巢癌）中均观察到Mcl-1蛋白的过度表达。近日勃林格殷格翰与范德比尔特大学Stephen W. Fesik合作优化了Mcl-1抑制剂的细胞效力、药物和PK特性以确定具有适合的临床前化合物。
背景
~JMC~
0
1
筛选
~EJMC~
0
2
作者根据之前的工作，以(R)-甲基-二氢吡嗪吲哚酮核心单元，改变吲哚取代基和酰胺氮之间的连接点，使用Mcl-1敏感的NCI-H929细胞系来测量细胞功效，使用Mcl-1不敏感的细胞系K562来评估脱靶可能性。作者首先基于1,3,5‑三甲基吡唑取代基通过一系列的筛选，该骨架存在轴手性，并可以通过HPLC进行分离。筛选发现(M)和(P)异构体对Mcl-1具有相似的结合亲和力，并且在NCI-H929生长抑制试验中具有相似的活性，因为吡唑N甲基基团位于溶剂附近，与 Mcl-1蛋白没有显著相互作用。
非对映异构体需要HPLC纯化，并且会损失一半，对该系列的进一步发展存在重大挑战。作者用对称杂芳基取代1,3,5‑三甲基吡唑，从而去除轴向手性位点。保留此位置的杂环取代基对于保持效力是必要的，因为苯基类似物会导致效力丧失。使用对称4,6‑二甲基嘧啶和2,4,6‑三甲基嘧啶环取代三甲基吡唑，都表现出与化合物18相似的Mcl-1结合亲和力和对NCIH929细胞生长的抑制作用。
经过150多个化合物的筛选，化合物26能够在血液和肺癌异种移植模型中实现肿瘤消退，并且在与docetaxel或topotecan等化疗药物联合使用时表现出更强大的效果。
参考文献：
doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01188
"本公众号发布内容重在分享，仅代表作者个人观点，如涉及侵权，请联系公众号助手我们将第一时间删除，谢谢!"
