2022年，FDA批准的药物中有16个为小分子药物，涵盖传染病、中枢神经系统（CNS）疾病、皮肤病、遗传代谢疾病、恶性肿瘤和眼科疾病。引入了新的作用机制和临床适应症。深入了解这些药物的设计原理和策略将极大地促进新治疗药物的开发。首先来了解一下抗感染药物。
参考文献：doi：10.1016/j.ejmech.2024.116759
Lenacapavir
Gilead Sciences公司开发的用于治疗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1) 感染患者，是首个HIV capsid抑制剂，可在病毒生命周期的各个阶段破坏其结构。辉瑞公司的PF3450074具有抗逆转录病毒活性，但由于口服生物利用度低，辉瑞公司停止了对PF3450074的开发。吉利德公司利用组合化学合成了二肽库，其中LENA01的活性比PF3450074高25倍。LENA01易于水解，吲哚环上的酚羟基发生二次代谢。引入吡啶基团可以增强LENA02的代谢稳定性，同时保持其生物活性。此外，在联芳烃部分引入酰胺基团虽然提高了活性，但也使LENA03更易受细胞色素P4503A (CYP3A)介导的代谢影响，从而增加药物相互作用的可能。吲哚很容易被氧化成丙烯酰胺结构，在支架中引入环丙基稠合二氟环戊烷以提高LENA04的代谢稳定性。由于酰胺的生物利用率有限，引入氨基咪唑开发出具有显著效力和最小清除率的LENA05 。然而，氨基仍然显著影响代谢稳定性，因此采用磺酰胺保护来提高的生物利用度。随后乙炔基的引入使LENA07的生物活性大大提高，最后加入三氟甲基，得到了Lenacapavir。
参考文献：doi: 10.1016/j.tips.2023.05.002
Oteseconazole
Mycovia开发的抗真菌药物，用于治疗外阴阴道念珠菌病（RVVC）的感染，靶向CYP51破坏特定的膜结合酶并阻碍磷脂酰链以抑制真菌生长。四唑的引入显著增强了Oteseconazole对真菌CYP51的亲和力，氟原子的引入显著提高了抗菌活性。此外，奥替康唑的口服生物利用度高达73%，半衰期超过48小时。
参考文献：10.1016/j.tips.2022.10.004
Vonoprazan
Phathom公司开发，联合阿莫西林和克拉霉素，用于治疗幽门螺杆菌感染。Vonoprazan是钾竞争性酸阻滞剂(PCAB)，抑制H+/K+ATPase通过可逆地结合磷酸化的E2 H+/K+ATPase，通过阻断H+和K+的交换有效抑制胃酸分泌。化合物VONO01通过高通量筛选，具有H+/K+ATPase抑制活性。甲氨基取代乙胺，与Ala339、Val341和Glu343形成氢键和离子键，活性显著增强。吡啶代替苯环，表现出更好的蛋白质口袋的相容性。联芳烃上引入氟原子不仅增强亲脂性，但也增加活性，从而筛选出Vonoprazan。
参考文献：doi: 10.1007/s12325-016-0345-2
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