头孢地尔是由日本药企盐野义（Shionogi）开发，于2019年FDA批准治疗复杂性尿路感染、医院内获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎，但关于其与其关键的细菌细胞壁靶点转肽酶青霉素结合蛋白3 (PBP3) 相互作用的信息有限。近日牛津大学Christopher J. Schofield小组报道了头孢地尔、头孢吡肟和头孢他啶与PBP3共结晶，揭示了它们的结合模式和活性位点相互作用（doi: 10.1039/d4sc04937c）。
背景
头孢地尔C3’连接的儿茶酚基团充当铁载体，使其能够通过铁/铁载体运输系统有效进入革兰氏阴性细胞，因此不太容易受其他相关抗生素的耐药机制的影响，特别是孔蛋白通道突变和外排泵上调。 对多种耐多药革兰氏阴性病原体有效，包括肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和鲍曼不动杆菌。
头孢地尔、头孢他啶和头孢吡肟对PBP3的抑制
作者使用两种方法测试了头孢地尔、头孢他啶、头孢吡肟和美罗培南对PBP3的抑制。 pIC50的结果显示头孢地尔和头孢吡肟是比头孢他啶和美罗培南更有效的铜绿假单胞菌PBP3抑制剂，但差异并不大。kinact/KI的结果则表明，头孢吡肟和美罗培南是比头孢地尔和头孢他啶更好的PBP3抑制剂。
竞争性结合实验
实验没有看到PBP3抑制剂复合物峰强度随分析时间（10 分钟）降低的证据，这意味着（接近）不可逆抑制。头孢吡肟与美罗培南共同孵育产生了1:1的头孢吡肟和美罗培南修饰的PBP混合物，表明头孢吡肟与铜绿假单胞菌PBP3的结合速度几乎与美罗培南一样快。观察到少量的头孢地尔修饰的PBP3，但大多数复合物是美罗培南修饰的PBP3，而头孢他啶形成的产物完全是美罗培南修饰的PBP3。美罗培南竞争分析的综合结果表明，在三种头孢菌素中，头孢吡肟与分离的PBP3发生共价反应的效率最高，且与美罗培南的效率相似，其次是头孢地尔，头孢他啶的效率最低。
X射线晶体结构
五种抗生素都与亲核丝氨酸 (Ser245) 反应形成酰基酶复合物，其中β内酰胺衍生的羰基氧与Thr438 (3.0–3.4 Å) 的骨架NH形成氢键。头孢菌素类化合物的 C4 羧酸氧原子与Thr438的羟基形成单一相互作用 (Ocederocol–OThr438: ∼2.7 Å)，而另一个C4羧酸氧原子与Ser436相互作用(Ocederocol–OSer436: ∼2.4 Å)。对于头孢吡肟，C4羧酸氧与Ser300之间还发生了进一步的相互作用（Ocefepime-OSer300：3.1 Å）。美罗培南的C3羧酸仅与Ser436相互作用（Omeropenem–OSer436：∼2.8 Å）；Thr438与羧酸盐（Omeropenem–OThr438：∼4.1 Å）的距离比与头孢菌素的距离更远。对于头孢菌素复合物结构，C7酰胺氧通过氢键与Asn302的侧链酰胺NH2相互作用（∼2.8–3.0 Å）。C7酰胺NH在所有头孢菌素复合物结构中与Thr438的主链羰基（∼2.9–3.0 Å）相互作用。对于美罗培南，C6羟乙基的醇与Asn302发生类似的相互作用。
结论
治疗耐药铜绿假单胞菌感染十分挑战，主要原因是缺乏新的强效抗菌药物。作者通过对头孢地尔和其他抗生素对PBP3抑制实验发现，头孢地尔仍然具有优化的空间，比如提高头孢地尔的PBP3抑制活性，至少使其与头孢吡肟和美罗培南的活性相当，并保持其铁/铁载体转运系统利用能力。
参考文献doi: 10.1039/d4sc04937c
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