TAM受体酪氨酸激酶在肿瘤内在生存机制和肿瘤微环境内抗肿瘤免疫抑制中的作用而成为癌症治疗的靶点。选择性抑制MerTK和Axl可以阻碍癌细胞存活、逆转肿瘤前髓系表型并抑制胞吐作用，从而引发抗肿瘤免疫反应。近日艾伯维&韩国东亚制药报道了双重MerTK/Axl抑制剂A-910的开发（doi: 10.1021/acs.jmed chem.4c01450）。
背景
受体酪氨酸激酶 (RTK) 的TAM家族（包括Tyro3、Axl和MerTK）在实体和血液系统恶性肿瘤中的过度表达与多种癌症类型的治疗耐药性和不良预后有关。此外，TAM RTKs在肿瘤微环境内的免疫细胞中起着关键作用，抑制抗肿瘤免疫反应。目前有几种针对TAM受体的小分子抑制剂正在进行临床试验，其中大多数是Axl选择性或泛TAM抑制剂，在激酶组中表现出高度混杂性。少数MerTK选择性抑制剂正在进行临床前评估。
克唑替尼
克唑替尼是辉瑞公司开发的经临床批准的口服生物利用型RTK抑制剂。不仅靶向其主要目标受体（c-Met和ALK），而且由于激酶结构域内的保守序列，它还表现出对TAM受体的生化抑制活性。克唑替尼的关键结构包括负责与铰链区形成氢键的2-氨基吡啶核心、指向溶剂可及区域的极性取代基以及延伸到亲脂性口袋（称为DFG环）的芳基片段（苄基醚）。
先导化合物确定
参考克唑替尼的结构，虽然激酶的ATP结合位点高度保守，但DFG环具有灵活性，修饰该区域的配体会影响效力和选择性。基于这一原理，在吡啶核心的C3位引入修饰可以赋予双重MerTK/Axl抑制所需的效力和选择性。用N-苄基(1)和N-环戊基(2)酰胺等简单基团替换苄基醚键会导致效力显著下降。然而在化合物2的反式构型中引入苄基醚基团(3)恢复了MerTK的效力并提高了对Tyro3和c-Met的选择性。溶剂暴露区域的筛选发现，甲基(4)取代R3处的碱性哌啶基团意外地增强了MerTK的选择性。相反构型的化合物7， MerTK活性比化合物4降低了35倍。
基于化合4对苯环的取代基进一步筛选，在对位引入苯甲胺后（10），对MerTK和Axl的亲和力增加10倍。有趣的是，类似的酰胺（11）导致活性降低，这表明胺的重要性。进一步的探索发现，用2-羟乙基（18）可以保持细胞效力，同时降低微粒体清除率并表现出强大的效力和对MerTK/Axl的双重选择性。
先导化合物优化
对先导化合物18(SA4488)的优化，首先使用“核心跳跃”策略，合成了一系列含氮铰链结合剂的类似物，但未取得更优的结果。对溶剂暴露侧链的优化发现，烷基侧链会导致MerTK效力降低，杂芳基取代基的耐受性更好，特别是吡啶衍生的杂环，并且氮和氟原子的位置显着影响效力，化合物23比24表现出更优异的效力。
配体中间支架的优化发现，该区域刚性和空间取向之间需要微妙的平衡。即使对环戊醚支架进行轻微的修改，也可能会破坏后袋中的关键相互作用。6元双环38、单甲基39和三氟甲基40被证明是最有效的类似物。有趣的是，化合物38口服暴露量超过18，半衰期延长至5.7小时。
A-910
结合之前对R7官能团筛选的规律, 氟吡啶基团（在溶剂暴露区域）和手性苄基三氟甲基（在后口袋中）口服暴露和生物利用度均得到改善。化合物49（A-910）含有氟吡啶、四氢萘和二醇部分，表现出MerTK/Axl细胞的良好平衡效力、游离血浆清除率、口服暴露量和生物利用度。
结论
A-910不仅表现出显著改善的流出率和优越的药代动力学特性，而且在低剂量下表现出显著的体内肿瘤疗效，对MerTK和Axl具有双重选择性。优化策略通过环化实现结构刚性化以增强效力，在溶剂暴露区域加入氟吡啶以提高口服生物利用度，并在后袋中加入二醇以减少清除率。
参考文献doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01450.
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