引言
前列腺癌是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一，尽管雄激素剥夺疗法和第二代抗雄激素药物对局限性和晚期肿瘤初期有效，大多数患者最终仍会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，并死于该疾病。因此，开发对抗去势抵抗性前列腺癌的新治疗方案迫在眉睫。
CDK12 和 CDK13 是参与转录延长和维持基因组稳定性的蛋白激酶，在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症中与 DNA 修复和细胞增殖密切相关。CDK12/13 复合物的抑制或耗竭可通过降低 DNA 损伤反应基因的表达，阻碍癌细胞增殖。越来越多的研究表明，CDK12 的突变与前列腺癌中广泛的基因组异常相关，这为靶向该通路的治疗提供了基础。
AKT 通路也是前列腺癌等癌症的重要调节器，尤其是在去势抵抗性前列腺癌中。尽管 PI3K/AKT 通路抑制剂单药疗效有限，联合疗法已显示出显著的抗癌效果。FDA 已批准了首个 AKT 抑制剂 capivasertib 联合治疗激素受体阳性乳腺癌，相关研究表明，AKT 抑制剂与雄激素信号抑制剂联合应用在前列腺癌中的抗肿瘤效果也十分明显。
CDK12/13 抑制剂已被开发用于多种癌症类型，但因毒性问题在临床试验中失败。PROTAC 技术作为一种创新策略，能够通过降解蛋白质来抑制其功能。密歇根大学Arul M. Chinnaiyan教授和上海有机所丁克教授合作开发的 CDK12/13 降解剂 YJ1206 表现出较强的抗癌活性，特别是在前列腺癌模型中与 AKT 抑制剂联合使用时，表现出显著的协同抗肿瘤作用。这一研究为 CDK12/13 降解剂与 AKT 通路抑制剂联合治疗前列腺癌提供了新的可能。
01
CDK12/13 特异性降解剂YJ9069
YJ9069 是基于化合物 7f 开发的特异性 CDK12/13 降解剂，通过在分子头部引入环状烟腈基团以及将连接物从间位改为邻位取代，显著增强了其与 CDK12/cereblon 和 CDK13/cereblon 复合物的结合亲和力。在体外实验中，YJ9069 相比其前体 7f 展现了更强的 CDK12 和 CDK13 降解能力，并通过抑制 RNA 聚合酶 II 的磷酸化，导致前列腺癌细胞和乳腺癌细胞的生长抑制。YJ9069 对前列腺癌细胞 VCaP 和 22Rv1 的生长抑制作用以剂量依赖的方式显著优于化合物 7f，且对良性或非肿瘤性细胞无明显毒性。与 CDK12/13 抑制剂 THZ531 相比，YJ9069 展现了更广的体外治疗窗口。进一步的研究表明，YJ9069 对雄激素受体阳性的前列腺癌细胞和乳腺癌细胞以及具有 EWS-FLI1 融合基因的尤文氏肉瘤细胞系表现出优先的细胞毒性，而正常细胞对其抗性较强。基于质谱的蛋白质组学分析证实，YJ9069 主要降解 CDK12、CDK13 和 CCNK，具有高度选择性。此外，YJ9069 的作用机制依赖于蛋白酶体途径。生物信息学分析显示，耐药细胞系中 p53 信号通路、转化生长因子 β 信号和 PI3K/AKT 通路的上调可能与其抗性有关。综合来看，YJ9069 作为 CDK12/13 的特异性降解剂，在多种癌细胞系中展现出潜在的治疗优势。
02
口服生物可利用的CDK12/13降解剂YJ1206的开发
为了减轻 YJ9069 相关的毒性，研究团队优化了接头结构，最终设计出 YJ1206，该化合物保留了强效的 CDK12/13 降解能力，同时改善了药代动力学 (PK) 特性。在体外实验中，YJ1206 在前列腺癌细胞中表现出与 YJ9069 相似的强效性，并且通过质谱分析验证了其对 CDK12、CDK13 和 CCNK 的高选择性降解。RNA 测序和 qPCR 结果表明，YJ1206 主要影响长基因的表达，下调了 DNA 修复相关通路。与 YJ9069 相比，YJ1206 在大鼠和小鼠中的 PK 特性显著改善，生物利用度高达 59.31%。在 VCaP-CRPC 模型中，YJ1206 显著抑制了肿瘤生长，肿瘤中 CDK12、CDK13 和 CCNK 蛋白完全消失，并伴随凋亡标志物 c-PARP 和 γH2AX 的增加。在体内研究中，YJ1206 对正常组织的毒性极低，长期治疗未显示明显毒副作用。此外，在雄性小鼠的 PDX 模型中，YJ1206 有效抑制肿瘤生长，部分肿瘤完全消退。这些结果表明 YJ1206 作为 CDK12/13 降解剂，具有优异的抗肿瘤效果和良好的安全性，显示出广阔的治疗潜力。
讨 论
本研究开发了一种高度特异性的 PROTAC 降解剂 YJ9069，能够靶向 CDK12/13/CCNK 复合物，在纳摩尔浓度下对多种癌症细胞表现出显著的细胞毒性。YJ9069 有效阻断转录延长，抑制癌细胞的增殖并引发细胞凋亡。与传统 CDK12/13 抑制剂 THZ531 相比，YJ9069 展现出更广的治疗窗口和更低的毒性，特别是在前列腺癌和乳腺癌模型中具有显著的抗癌效果。然而，静脉注射 YJ9069 仍导致了一定的毒性反应。
为提高安全性，进一步开发了口服生物可利用的 CDK12/13 降解剂 YJ1206。YJ1206 展现出显著改善的药代动力学特性，降低了毒性，并在多种前列腺癌模型中显示出强大的抗肿瘤效果。YJ1206 的作用机制通过抑制 RNA 聚合酶 II CTD 的丝氨酸 2 磷酸化，破坏 DDR 基因表达，从而导致 DNA 损伤积累和基因组不稳定，特别对携带 CDK12 突变的癌症更具破坏性。
此外，YJ1206 可通过增加 AKT 磷酸化，增强其与 AKT 抑制剂（如 uprosertib 或 capivasertib）的协同抗癌效果。在前列腺癌模型中，YJ1206 与 AKT 抑制剂联合使用显著抑制肿瘤生长，部分模型中实现了完全缓解，且无明显毒性。这一研究为 CDK12/13 降解剂与 AKT 通路抑制剂联合治疗提供了新的治疗策略，具备临床试验的潜力。
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