Tyra Biosciences公司成立于2018年，主要研发小分子激酶抑制剂，主要管线TYRA-300为选择性FGFR3抑制剂，用于治疗非肌层侵润性膀胱癌和软骨发育不全，目前处于I期临床阶段。近日，该公司在JMC上首次披露了TYRA-300研发过程（doi: 10.1021/acs.jmedchem. 4c01531）。
背景
FGFR3突变在非肌层浸润性膀胱癌中则高达80%，并且与多种骨骼发育不良有关。FGFR抑制剂erdafitinib已获批用于治疗FGFR3变异的转移性尿路上皮癌，但由于FGFR异构体的脱靶毒性和靶向守门人抗性突变其应用受到限制。抑制FGFR1会导致60－88%的患者出现高磷血症。FGFR2抑制会产生严重的指甲和皮肤毒性、口腔炎、眼部毒性（包括视网膜脱离和视模糊）以及中心性浆液性脉络膜视网膜病变。抑制FGFR4会导致胆汁酸在胃中积聚，从而引起胃肠不适和腹泻。TYRA-300，是一种有效的FGFR3选择性抑制剂，可避免FGFR1、FGFR2和FGFR4抑制相关的毒性，并且不受FGFR3守门突变的影响。
TYRA-300的发现
初步探索
3-芳基吲哚-唑是激酶药物公认的铰链结合骨架，基于前人的报道，可以用作FGFR2/3抑制剂。参考抑制剂erdafitinib 1和LY2874455 5的筛选数据，在Ba/F3细胞组中具有强效的泛FGFR活性。基于此合成了一组3-吡啶-吲唑类化合物。测试发现化合物显示出对FGFR1 10倍以上的选择性，以及对FGFR2、FGFR4和VEGFR2的分离。提高活性的方向是构建吡啶环并进一步结合到溶剂前沿，吗啉使FGFR3活性提高了3倍。对甲基哌嗪提高了10倍，然而对FGFR2和FGFR4 选择性更差。进一步优化发现磺酰胺和酰胺衍生物提高了FGFR3的活性并有10倍的选择性。但的初步ADME分析表明的所有化合物都存在代谢稳定性差的问题。
结构优化
为了解决代谢稳定性问题，合成了约25个螺环分子，其中最有成效是磺胺和11个环砜类似物。对螺环大小的筛选表明，氮杂环丁烷在活性和代谢稳定性具有更好的结果。化合物18、20和22表现出良好的选择性和人肝细胞稳定性，最后化合物22被提名为TYRA-300。立体化学上，R型异构体优于S型异构体（活性差11倍）。当用其他杂环（嘧啶、吡嗪和哒嗪）替代吡啶环以及更换吡啶取代的位置（吲唑4位和6位）均未取得更优的结果。
TYRA-300 FGFR3和FGFR1晶体结构
TYRA-300与FGFR3的ATP口袋大量的相互作用结合。吲唑环朝向N端部分铰链区，二氯吡啶环从铰链处指向远离后袋的C端区域，而螺环磺酰胺从ATP结合口袋进入溶剂前沿。吲唑环与Ala558和Glu556有供体受体相互作用。二氯吡啶环与Asn562的侧链形成氢键，并与Asp635有明显的氯键相互作用。此外，吡啶环与Arg621形成阳离子-π相互作用。Ala559与外部氮杂环丁烷形成偶极子，磺酰胺羰基与Arg570在溶剂区中有水介导的桥接相互作用。由于核心距离守门人位置约6 Å，二氯吡啶不会干扰或利用后袋发挥效果 ，因此V555M抗性突变的效果得以保 持。TYRA-300 FGFR3和FGFR1结构显示FGFR3抑制剂上的p-loop，以及铰链区的空间效应，导致抑制剂与FGFR1的结合减少。
结论
FGFR3选择性抑制剂TYRA-300是一种3-吡啶-吲哚类似物，避免抑制FGFR1、FGFR2和FGFR4相关的毒性，并且与FGFR3守门突变无关。在Ba/F3细胞中表现出强效的FGFR3活性（IC50 = 11 nM），在含有FGFR3激活融合或突变的人类膀胱癌细胞系中具有相当的效果。目前即将启动尿路上皮癌和软骨发育不全临床II期研究。
参考文献doi：10.1021/acs.jmedchem.4c01531
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