PI3K(磷酸肌醇3-激酶)抑制剂的出现标志着靶向癌症治疗的重要进展。这一突破源于对PI3K信号通路的研究，揭示了其在细胞生长、增殖和存活中的核心作用，并使其成为癌症治疗的关键靶点。药物化学和结构生物学的进展推动了多代PI3K抑制剂的开发，从实验室发现到临床应用，研究者们开发了特异性强、低副作用的抑制剂。尽管临床前研究和临床试验验证了其有效性和安全性，但仍面临耐药性和不良反应的挑战。为此，研究者们正探索联合疗法和生物标志物驱动的策略，以提高治疗效果和患者预后，展示了PI3K抑制剂在癌症治疗中的变革性潜力。本文介绍了处于临床阶段或已上市的PI3K抑制剂。
PI3K信号通路
PI3K信号通路调节细胞生长、代谢、存活和运动。其激活由受体酪氨酸激酶(RTK)或G蛋白偶联受体(GPCR)引发，促使PI3K(磷酸肌醇3-激酶)将磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PIP3吸引带有pleckstrin同源性(PH)结构域的Akt(蛋白激酶B)，通过磷酸化被激活，并影响细胞生长和存活。mTORC1(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1)在调节蛋白质合成中发挥关键作用。PTEN(磷酸酶和张力蛋白同源物)将PIP3转化回PIP2，负反馈调节通路。通路失调常导致癌症。
PI3K信号通路
Alpelisib由诺华开发并以Piqray为商品名，于2019年5月24日获得FDA批准。它用于治疗HR阳性、HER2阴性且PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌。Alpelisib的设计基于2-氨基噻唑框架，通过尿素键增强了对PI3Kα异构体的选择性。临床前研究和药物优化显示，Alpelisib对PI3Kα有显著的抑制作用，表现出良好的特异性和效力。
Leniolisib由Pharming Group N.V.开发并以Joenja为商品名销售，于2023年3月24日获得FDA批准，用于治疗活化PI3Kδ综合征(APDS)。最初的研究发现，4,6-二芳基喹唑啉具有高效的PI3Kδ抑制作用，但其溶解度问题影响了药物的吸收。后续开发改进了该药物，优化了化学稳定性和生物活性，最终推出Leniolisib作为临床候选药物，具备良好的溶解度和代谢稳定性。
Parsaclisib由Incyte Corporation开发并以Monjuvi为商品名销售，于2021年12月23日获得FDA加速批准，用于治疗B细胞恶性肿瘤。最初的研究重点是开发针对PI3Kδ的特定抑制剂，发现了dezapelisib(INCB04009311)。虽然dezapelisib显示出强大的PI3Kδ抑制作用，并在体外测试中表现优异，但由于肝毒性问题，最终优化得到Parsaclisib。Parsaclisib在PI3Kδ选择性和细胞功效方面表现良好，并且具有适合的药代动力学特征。
Taselisib是一种具有苯并噻嗪骨架结构的PI3K抑制剂。由GDC-0941的衍生物改进而来，Taselisib对PI3Kα和其他几个PI3K同种型表现出高效的抑制作用。它具有优良的药代动力学特性，如低血浆清除率和高口服生物利用度。Taselisib主要用于治疗乳腺癌等与PI3K信号通路异常相关的癌症。
Buparlisib是一种口服PI3K抑制剂，主要用于治疗癌症。它通过强效抑制PI3K通路发挥作用，特别在对抗肿瘤生长方面表现出显著的效果。Buparlisib具有良好的溶解度和优越的药代动力学特性，使其在细胞增殖抑制和体内药物动力学方面具有较高的效能。
Apitolisib是一种用于治疗癌症的PI3K抑制剂，能有效抑制所有I类PI3K亚型及mTOR，同时对其他激酶如Fgr、Mlk1和Syk也具有选择性抑制作用。Apitolisib表现出良好的药代动力学特性。
Eganelisib是一种靶向PI3Kγ的小分子抑制剂，主要用于治疗与PI3Kγ相关的疾病，如慢性炎症和癌症。它通过与PI3Kγ结合，显著抑制其酶活性，显示出高选择性和显著的治疗效果。Eganelisib在体外实验中表现出对PI3Kγ的极高抑制力，同时对其他PI3K同工型的抑制作用较弱，展现了良好的药代动力学特性。其药物设计和选择性使其成为治疗相关疾病的有前途的候选药物。
Rigosertib是一种抗癌药物，目前正在进行针对骨髓增生异常综合征(MDS)的III期临床试验。它是一种非烷基化的苯乙烯基苄基砜衍生物，能够特异性诱导肿瘤细胞凋亡，而对正常细胞无明显影响。Rigosertib的作用机制包括抑制细胞周期蛋白D1、p-mTOR和PI3-K的产生，从而阻止肿瘤细胞的增殖。其良好的安全性和显著的抗肿瘤活性使其在癌症治疗中具有重要潜力。
Paxalisib是一种新型PI3K抑制剂，专门用于治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)，这种癌症通常预后不良且治疗选择有限。Paxalisib能有效穿透血脑屏障，对抗GBM的颅内肿瘤具有显著疗效。它表现出强大的脑通透性和显著的代谢稳定性，对所有I类PI3K亚型和mTOR显示出有效抑制。Paxalisib在临床前研究中显示出对GBM细胞系的良好抗增殖活性，为其在临床应用中提供了有力支持。
AMG-319是一种专门针对PI3Kδ异构体的抑制剂，用于治疗与PI3Kδ信号通路异常相关的疾病，如某些类型的癌症和炎症性疾病。该药物具有显著的选择性和效力，相比于传统的PI3K抑制剂，AMG-319更容易穿透血脑屏障，对肿瘤和其他疾病相关的PI3Kδ活性具有优异的抑制作用。它的设计使其对其他PI3K异构体的抑制作用最小，减少了副作用的可能性，展现了良好的临床应用前景。
Nemiralisib是一种针对PI3Kδ的选择性抑制剂，主要用于治疗与免疫系统相关的疾病，如过敏性疾病和某些类型的炎症。它通过抑制PI3Kδ信号通路，显著减少了细胞因子的产生，从而减轻了由免疫过度反应引发的病理状态。Nemiralisib在体内表现出良好的选择性和效力，并具有较低的全身暴露量，有望作为一种有效的吸入型药物用于慢性呼吸道疾病的治疗。
GSK2292767是由Nemiralisib优化得到的候选药物，同样针对PI3Kδ，但在药物性能上有所提升。它表现出更高的选择性，对PI3Kδ的抑制效果超过了500倍，且具有较低的hERG结合，减少了潜在的心血管副作用。GSK2292767在体内显示出更高的溶解度和清除率，适合于吸入给药，具有改善慢性炎症性疾病(如哮喘)和降低副作用的潜力。这使其成为Nemiralisib的有力替代品。
GSK-2126458是一种高效的PI3K和mTOR抑制剂，用于治疗癌症。它通过靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路，显著抑制癌细胞的增殖和存活。GSK-2126458对PI3Kα激活突变体和mTOR复合物均表现出强效抑制，显示出在治疗多种癌症(如实体瘤和淋巴瘤)中的潜力。
Pictilisib是一种用于癌症治疗的PI3K抑制剂，特别针对PI3Kp110α。它通过抑制PI3K信号通路中的关键酶，阻止癌细胞的增殖和存活。Pictilisib在体外显示出显著的抗增殖活性，并在动物模型中表现出良好的口服生物利用度和代谢稳定性。
SAR-260301是一种特异性PI3Kβ抑制剂，能显著抑制PI3Kβ。SAR-260301的溶解度较高，生物利用度超过30%，并在体内展现出良好的药代动力学特性。
AZD-8835是一种高度选择性的PI3Kα抑制剂，用于治疗与PI3Kα相关的癌症。通过结构优化，AZD-8835显著提高了对PI3Kα的抑制活性，同时减少了对其他激酶的非特异性抑制。其在细胞和酶水平上均表现出强效抑制，对PI3Kα的选择性高，且具有良好的代谢稳定性。
