结核病（TB）是由结核分枝杆菌引起的传染病，是全球主要的公共卫生威胁之⼀。随着抗结核药物普及以来，结核病的发病率和死亡率明显下降。然而，耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）菌株的出现、艾滋病毒-结核病双重感染的流行以及医疗保健不足导致结核病发病率上升。目前治疗结核病的药物对高度耐药的菌株效果甚微，因此来总结一下抗结核药物新的进展。
背景
耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌菌株的流行使得药物（包括异烟肼（INH）、利福平（RIF）、乙胺丁醇（EMB）和吡嗪酰胺（PZA）面临了诸多挑战：（1）现有药物治疗耐药菌株，疗程长，治愈率低；（2）受营养不良、合并感染等其他因素影响；（3）药代动学性质差，用药剂量大，副作用多。新型抗结核药物可分为五类：（I）ATP合酶抑制剂；（II）蛋白质合成抑制剂；（III）细胞壁生物合成抑制剂；（IV）DNA旋转酶抑制剂；（V）阿拉伯聚糖和肽聚糖生物合成抑制剂。
ATP合酶抑制剂
ATP合酶促进⼆磷酸腺苷与无机磷酸（Pi）相互作用产生ATP，这与细菌的生存和增殖密切相关，因此可以作为治疗结核分枝杆菌所致疾病的重要靶点。TBAJ -587是由杨森开发的第⼆代⼆芳基喹啉药物，目前正在进行治疗结核病的I期临床试验。TBAJ-587显示出较低的 QTc延长风险，并大大降低了hERG阻断作用。SAR分析发现，甲氧基取代后药代动学特性显著改善，喹啉环中的溴有利于提高抗结核活性并降低心脏毒性。TBAJ-876的体内抗菌活性比TBAJ-587强约 4 倍。
蛋白质合成抑制剂
蛋白质合成在结核分枝杆菌的生长、增殖和生物学功能中起着重要作用，因此核糖体可以作为抑制结核分枝杆菌蛋白合成的潜在靶点。噁唑烷酮类通过与50S核糖体起始复合物结合来抑制蛋白质合成，对敏感菌和耐药菌均有较好的抗菌活性。Linezolid是第⼀个用于治疗革兰氏阳性细菌感染的恶唑烷酮类药物。SAR分析表明，C环上取代基为脂肪族基团或吡啶环的取代基几乎没有表现出显著的活性。而含有苯基的化合物对结核分枝杆菌表现出更强的抑制活性。有趣的是，富电子取代基比缺电子取代基具有更好的活性。此外，分子C环上手性中心的绝对构型也很重要。在大多数情况下，B部分仲醇基团S构型的化合物效果更好。最后，恶唑烷酮作为关键药效团对活性有至关重要的作用。
Benzoxaboroles
GSK3036656是葛兰素史克公司开发的Benzoxaboroles药物，目前正在II期临床试验。通过选择性抑制亮氨酰t-RNA合成酶来抑制结核分枝杆菌的蛋白质合成。SAR分析表明，7-烷氧基侧链的大小与抗结核活性密切相关，较小的7- 甲氧基和7-乙氧基取代基抗结核活性优于7-丙氧基和7-丁氧基。(S)-对映体比外消旋体活性高2倍，而(R)-对映体完全无活性。
Spectinamides
Lee-1445和Lee-1599是Micro-biotix公司开发核糖体易位抑制剂，可以直接抑制蛋白质合成。SAR研究表明，2-吡啶对于避免泵 Rv1258c 的流出是必要的，与核糖体活性位点具有相互作用。另外吡啶环氮的位点也至关重要，2 和 6 位取代由于氢键较弱，活性会大大降低，酰胺的手性也十分重要，只有R构型具有活性。
细胞壁生物合成抑制剂
结核分枝杆菌细胞的刚性、完整性和形状高度依赖于细胞壁，细胞壁由肽聚糖 (PG)、 脂多糖 (LPS) 和含有菌酸 (MA) 的外层组成。抑制PG形成是开发抗结核分枝杆菌杀菌药物的有效方法。二胺衍生物SQ-609是由Sequella开发含金刚烷羟基二哌啶化合物，目前正在进行 II/III期临床试验。SAR研究表明，该系列化合物中哌啶部分是维持抗结核活性的必要元素之⼀；用二级胺替换其中⼀个哌啶会严重降低对结核分枝杆菌的活性，两个哌啶环之间的最佳连接是亚甲基，两个哌啶环以头对尾或尾对尾的方式直接连接对结核分枝杆菌没有活性，这表明该连接基在抗结核活性中起着重要作用；最后，位点1的哌啶片段中体积较大的亲脂性取代基金刚烷基抗结核活性最高。
吲哚酰胺
诺华开发的两种临床前化合物NITD-304和NITD-349对结核分枝杆菌H37Rv表现出很强的活性。SAR分析表明，酰胺上的疏水基团烷基和环烷基在提高抗结核杆菌活性中起着至关重要的作用，这表明与分子靶标之间存在关键的疏水相互作用；苯基与潜在分子靶标三维活性位点的亲脂性相互作用比环己基环小，明显降低活性；吲哚上的4,6-⼆氯取代有利于提高抗结核杆菌活性和代谢稳定性；在环己烷环4位引入二甲基基团，使抗结核杆菌活性和代谢稳定性提高。
DNA旋转酶抑制剂
DNA旋转酶由两个亚基（旋转酶A和旋转酶B）组成，在哺乳动物中缺失以及在细菌DNA复制循环中起重要作用，因此适合作为选择性毒性抗生素研发的靶点。N-linked aminopiperidinyl naphthyridones是阿斯利康开发的临床前化合物，对莫西沙星耐药突变型结核分枝杆菌菌株表现出更好的抗菌活性。SAR分析化学结构包括三部分，即双环芳香族左侧（LHS）、单环或双环右侧（RHS），以及连接RHS和LHS的连接区，首先，双环RHS类似物与单环相比，对结核分枝杆菌显示出相当的活性，并且提高了 Caco-2的通透性；其次，用1,5-萘啶酮替换LHS喹诺酮环，可以降低hERG风险，同时保持Caco-2通透性。
阿拉伯聚糖和肽聚糖生物合成抑制剂
结核分枝杆菌中的阿拉伯半乳聚糖（AG）是由阿拉伯糖和半乳糖组成的多糖，将PG和MA连接在一起。十丁烯醇-1-磷酸核糖（DPR）在整个AG合成过程中都作为原料，通过切断合成原料DPR的供应，为抗结核药物的研究提供方向。苯并噻嗪酮BTZ043由Alere开发，目前正处于 II 期临床试验阶段。SAR研究表明，硝基与苯并噻嗪酮的抗菌活性密切相关，硝基先被还原为亚硝基，与DprE1结合口袋中的Cys387相邻，从而抑制酶。此外，PBTZ169的2位侧链上的碱性叔胺比苯并噻嗪酮2位侧链上的螺环具有更好的抗菌活性。
总结
由于抗生素的滥用，微生物对各种抗菌药物的耐药性不断增加。对于结核病来说，缩短疗程可以有效减少耐药性。目前已有多种策略来针对耐药性的问题，下图对各种策略以及临床阶段进行总结。
参考文献doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116785
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