肌醇是许多重要生物信号分子的化学核心，其羟基的磷酸化在细胞生物学中起到最重要的作用。六磷酸肌醇激酶（IP6K）负责 肌醇5 位磷酸化，会影响囊泡运输、胰岛素信号传导、DNA 损伤和修复、细胞迁移、以及许多其他细胞过程。目前IP6K抑制剂无法穿过血脑屏障，所以主要集中在非中枢神经系统适应症上，例如糖尿病、肥胖症、肾脏疾病和非酒精脂肪性肝炎。约翰霍普⾦斯大学的James C. Barrow小组最近在JMC（doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c00190）上发表了可以穿过血脑屏障的IP6K抑制剂，有望治疗中枢神经系统适应症。
武⽥/SCOHIA 制药公司以及UNC报道的IP6K抑制剂依赖于羧酸实现出色的效果。脑渗透性小分子通常依赖于被动渗透性和逃避 BBB 转运蛋白，从而有效到达中枢神经系统。羧酸官能团在体内发生电离，会降低渗透性，另外它还提供良好的氢键供体和受体，增加被 BBB 转运蛋白（如 p-糖蛋白转运蛋白 (P-gp)）识别的敏感性。
作者设计合成了多种羧酸电子等排体，在不同的IP6K抑制剂骨架进行修饰。结果发现，使用氢键更少的官能团，如酯、酮、醛或羟基时，效果大大降低。当使用酰胺时，效果虽然低于羧酸，当在其邻位引入氟，增加分子内氢键时，效果有明显提高，并且可以减少P-gp的外排。腈类化合物是强效的IP6K抑制剂，但是由于分子极性的增加，P-gp的外排的外排也发生显著增加。
在PK 筛选研究中，化合物26b和29c剂量为30 mg/kg引起小鼠中嗜睡和体温下降。小鼠运动能力下降可能是由于抑制⼤脑中的 IP6K 的靶向效应所致，小鼠由于中枢神经系统发育和神经元迁移缺陷而表现出运动异常。该工作的设计思路可以为药物穿过血脑屏障提供参考。
参考文献：doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c00190
