2022年，FDA批准了Adagrasib、Futibatinib、Olutasidenib、Pacritinib4个小分子抗肿瘤药物，分别针对KRAS G12C、FGFR、IDH1、JAK 靶点。这些药物的设计原理以及优化策略值得学习和借鉴。
参考文献doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116759
Adagrasib
Mirati公司开发针对KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，通过不可逆与失活的KRAS G12C突变体结合，稳定其构象，从而抑制KRAS介导的信号通路。通过筛选得到先导化合物ADAG-01，在萘环引入羟基，增强与Asp69的相互作用；在嘧啶环位引入碱性侧链，增强与Glu62相互作用得到活性进一步提升的ADAG-03。但羟基的引入使得清除率高，通过哌嗪引入氰甲基提高了ADAG-04的活性并避免了清除率高的问题。萘C8位取代基延伸到哌啶并嘧啶的亲脂口袋中，通过在此位点引入小的疏水取代基有利于增强活性。值得注意的是，氯取代的 ADAG-05表现出优秀的活性，但通过谷胱甘肽快速代谢，导致体外稳定性低。针对这一问题，通过在丙烯酰胺引入氟原子合成了具有增强代谢稳定性的Adagrasib。X射线晶体结构表明，在萘环的C8位引入氯原子会改变其方向，并通过与Gln99的σ-π 超共轭作用改善其与蛋白质口袋的契合度。萘环对活性影响较小，而卤素和烷烃等小分子亲脂性取代基可以增强活性分子的脂溶性。氟原子引入丙烯酰胺可增强稳定性，而不会影响其与蛋白质口袋的契合度。
参考文献doi: 10.1016/j.jtho.2021.04.015
Futibatinib
Taiho Oncology开发的口服不可逆共价成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，可选择性不可逆地与FGFR激酶结构域P环中的半胱氨酸结合，降低了产生耐药性，用于治疗晚期或转移性肝内胆管癌。从先导化合物FUTI-01出发，乙炔基团提高了分子的刚性，提升药物活性。在吡咯上引入迈克尔受体，以促进与P环区域内的Cys488形成共价键。丙烯酰胺和吡咯部分的连接体R构型是最佳选择，而环状连接体优于链状连接体。
参考文献doi: 10.1093/oncolo/oyad149
Olutasidenib
Forma Therapeutics公司开发用于治疗复发或难治性异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的急性髓系白血病。先导化合物OLUT-01是从400000个小分子的内部库进行高通量筛选而得到。随后用氰基替换四氮唑进一步提高活性。为了提高溶解度，使用吡啶酮，并增强了活性和血脑屏障通透性。S构型具有更好的溶解度和活性得到了Olutasidenib。OLUT-02和olutasidenib的X射线晶体结构表明，修饰吡啶酮可有效增强与Val121和Ile128的氢键相互作用，同时保留与Leu120和Ile128的相互作用。两个内酰胺片段的存在对于提高活性、溶解度和BBB通透性至关重要。吡啶酮上的含氮官能团，例如三唑、四唑和氰基可显著增强活性。引入手性甲基不仅可以增强溶解度，而且还由于刚性增加而增强了活性和代谢稳定性。
参考文献doi: 10.1182/bloodadvances.2023009854
Pacritinib
CTI BioPharma公司开发的大环JAK抑制剂，用于治疗具有中度或高风险特征的原发性或继发性骨髓纤维化。先导化合物PACR-01是一种具有强效激酶抑制活性。由于嘧啶结构已获得大量专利，研究人员设想通过引入连接子连接两个芳基，同时保持激酶铰链区的完整结合，形成一个大环。化合物PACR-02对JAK2和FLT3表现出良好的选择性，甲氧基定位在溶剂区，以引入亲水基团，从而增强活性和溶解度。Pacritinib的X射线晶体结构显示，大环化不会破坏2-氨基嘧啶和Leu932之间的氢键相互作用，而四氢吡咯与溶剂区Leu855的相互作用增强了选择性和溶解度。用杂芳环或非杂芳环取代联芳苯环可以提高cLogP、溶解度和选择性。大环的最佳构造涉及具有八个原子的连接子，同时保留至少一个苄基醚官能团。此外，在溶剂区引入四氢吡咯、哌啶和吗啉等亲水部分可以同时增强针对JAK2的药代动力学、溶解度和选择性。
参考文献doi: 10.1080/17474086.2022.2112565
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