SHP2是一种非受体磷酸酶，癌细胞中RTK-RAS-MAPK信号通路的汇聚节点，并通过将信号传递到PD-1下游来抑制T细胞抗肿瘤作用。因此与KRAS抑制剂联用对癌症治疗具有重要意义。近日加科思SHP2抑制剂JAB-3312与KRAS G12C抑制剂glecirasib联合用药用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌三期临床实验完成了首例患者给药，近日加科司披露了JAB-3312的结构。
背景
2015年诺华报道了基于吡嗪的SHP2抑制剂，但该化合物与SHP2的协调性不足，从而影响了其SHP2抑制效力(报道的IC50 = 71 nM)，治疗后也观察到细胞毒性CD8 T细胞数量的增加。之后，开发了TNO-155，但酶活性较低, 诺华已经放弃了相关的开发。赛诺菲在2022年放弃了RMC-4630，BMS终止了BMS-986466,基因泰克也退回了RLY-1971。虽然 SHP2 抑制剂众多大厂折戟，但仍然有不少公司仍然坚守SHP2。
药物筛选
加科思通过减少旋转异构体数量来提高SHP2抑制效果，合成了螺环化合物4，其SHP2 IC50为3.7 nM，SPR Kd为1.3 nM。随后改变苯基位置，合成化合物5， 其SHP2的解离速度比化合物4快约8倍，SPR中的Kd总体减弱(8.8 nM)。使用螺己烷时，SHP2 IC50和SPR Kd结果更差。该结果说明了五元螺环具有独特的优势。
在KYSE520细胞中，发现化合物4会抑制离子通道hERG，增加了心血管的风险。随后对苯基进行亲水或疏水取代基筛选发现，亲水官能团减轻了对hERG的抑制。但引入了亲水基团，可能无法有效穿透细胞。
对hERG的抑制不能通过对苯基的修饰解决，因此筛选了其他亲水杂环。吡啶取代的化合物22对hERG抑制较弱，并且pERK效果提高，SHP2，SPR Kd和KYSE520 antiproliferative IC50 效果相当。但Caco-2 ER过高可能导致在体内吸收不佳。
诺华专利表明，胺基的去除不会显著削弱对SHP2的抑制效果，因此尝试去除胺基来改善吸收问题。筛选发现R2去掉胺基后，解决了吸收问题。
活性研究
JAB-3312抑制了KYSE-520细胞的增殖，IC50为7.4 nM，口服剂量为1 mg/kg QD时，KYSE-520异种移植瘤的TGI达到95%。此外，在NCIH1373(KRAS G12C突变NSCLC细胞系)的小鼠异种移植模型中，JAB-3312和Glecirasib观察到了协同抗肿瘤作用。JAB-3312在动物模型中耐受性良好，药代动力学特征可接受。虽然JAB-3312对hERG有较强的抑制作用(hERG IC50，4.4 μM)，但在动物研究中未观察到心电图指标(包括Qt间期)的任何异常。此外，使用Glecirasib和JAB-3312作为联合疗法的临床试验未发现与药物相关的心血管异常。
总结
加科思通过使用螺环骨架，提高了对SHP2抑制效果，使用亲水吡啶减轻了对hERG的抑制效果，降低心血管的风险。移除对活性没有影响的胺基，提高了体内吸收。最终确定SHP2抑制剂JAB-3312。期待与Glecirasib的联用，能为非小细胞肺癌患者带来福音。
参考文献：10.1021/acs.jmedchem.4c00360
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