杨森:新型RSV 非核苷抑制剂的开发

2024-08-08 22:47   上海  



呼吸道合胞病毒 (RSV)是一种感染上、下呼吸道的RNA病毒。尽管最近批准了两种疫苗和新一代单克隆抗体,但仍无有效的抗病毒治疗方法。近日杨森报道了一种新型RSV非核苷抑制剂(doi: 10.1021/acs. jmedchem. 4c00525), 在之前报道的二氢呋喃吡啶系列药物的基础上提高了代谢稳定性, 并在小鼠和新生羔羊模型中表现出显著疗效。





背景

Journal of Medicinal Chemistry

Arexvy (GSK)和Abrysvo (Pfizer)疫苗目前用于预防60岁及以上人群的呼吸道合胞病毒引起的下呼吸道疾病.帕利珠单抗由于其疗效存疑且半衰期相对较短,因此仅限于高危婴儿使用。Ribavirin是唯一获批的抗病毒药物,但存在潜在毒性。目前RSV的三种病毒靶标,RSV融合蛋白 (F)、RNA依赖性RNA聚合酶 (L) 和核蛋白 (N),通过小分子抑制剂GS5806/presatovir、JNJ8678/rilematovir1 9和ALS8176/lumicitabine、EDP93821(结构未公开)进行临床验证。






筛选

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作者之前的工作发现先导化合物5(环状二氢呋喃吡啶骨架)在体外表现出良好的RSV抗病毒效力,但是PK较差。为了进一步优化,对代谢物进行鉴定发现二氢呋喃吡啶部分(绿色)的氨基转化为羟胺以及其他的衍生物,左侧部分(蓝色)羟基会被氧化。



首先考虑将胺基转化为其他官能团,经过筛选发现,甲基磺酰胺化合物6和甲基乙酰胺化合物7的抗病毒活性与化合物5相似,但是仍然会形成GSH加合物。双环杂芳环(如咪唑并吡啶、苯并噻唑和喹啉)不仅表现出更好的抗病毒效力,而且在肝细胞中有更好的代谢稳定性(化合物8-15),但可以通过非代谢途径清除。



在不增加分子量并减少手性中心的原则下,使用偕二甲基羟甲基取代的吡啶作为替代。X位置的为氟比氯具有更好的耐受性。



在对喹啉部分的筛选发现,3位上没有取代基与化合物16相比,其效力降低了27倍,但是取代基过大也会降低效力。化合物28具有优异的抗病毒性能和更好的体外特性并且没有GSH加合物。



通过冷冻电镜和SAR发现:吲哚啉和卤代苯基团在疏水口袋中。酰胺和邻近的羟基有可能与蛋白质形成主链氢键,拓扑结构解释了“S”立体化学的必要性 (R构型活性低 300倍) 。





动物实验

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RSV感染新生羔羊模型中,表现出与婴儿相似的疾病症状。从感染后2天起,每天口服一次0.25、1或4mg/kg化合物28,BALF和vRNA值呈剂量依赖性下降。症状在1和4mg/kg时完全消退,展示了化合物28的治疗潜力。





总结

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比利时杨森制药公司报道了一类双甲基羟甲基吡啶衍生物28(JNJ-8003)。化合物28在体外表现出次纳摩尔活性,并且在小鼠和新生羔羊模型中具有显著的疗效,是一种非常有潜力的新型 RSV 非核苷抑制剂。



参考文献:10.1021/acs.jmedchem.4c00525


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