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前言
Journal of the American Chemical Society
半乳糖凝集素-3（Gal-3）是⼀种β-半乳糖苷结合凝集素，调节炎症等重要⽣物过程和纤维化。Gal-3 抑制剂对在众多临床前动物模型中表现出了治疗特发性肺纤维化、肝纤维化和肾纤维化。近日百时美施贵宝公司报道了新型Gal-3 抑制剂C-N轴手性异构体导致的活性差异，证明由于空间受阻3-氯与Gly182的羰基氧之间不能发生卤素键合σ-空穴相互作用，从而导致活性显著下降。
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讨论
Journal of the American Chemical Society
化合物1是first-in-class小分子Gal-3抑制剂，在小鼠药代动力学 (PK) 研究中评估，化合物1 在 10 mg/kg 时具有良好的口服暴露。为了寻找与化合物1相似的新型类似物，将化合物1硫连接替换为杂芳基化合物2。但是存在许多缺点，包括PAMPA 渗透性差，小鼠 PK 口服暴露不良并且缺少可测量的mGal-3。通过筛选发现化合物3改善了PAMPA 渗透性，与三唑相连的苯基邻位的大取代基（三氟甲基）对hGal-3 抑制显著提升并且三氟甲基的强吸电子加强了3-氯与Gly182的羰基氧之间卤素键合σ-空穴相互作用。基于化合物3的基础上，筛选出了化合物15和20，并进入了小鼠PK 研究。
有趣的是，由于三氟甲基与3-硫酮的位阻，可以分离出来一对轴手性异构体，并在阻转异构体之间观察到了相对hGal-3 IC50的巨大差异，化合物 5的效力比化合物4 低约 100 倍。作者通过X-Ray确定化合物4和化合物5的绝对构型，化合物4 的3-氯与 Gly182 的羰基氧与卤素键合σ-空穴相互作用，吸电子三氟甲基进⼀步增强了这种相互作用。相反，阻转异构体化合物5的构型使得缺少卤素键合相互作用。通过计算，化合物4的旋转能垒大于35 kcal/mol，说明轴手性难以在室温下发生外消旋化。
为了规避C-N轴手性所带来的挑战，设计了一系列无轴手性的分子。化合物6与7的比较表明，通过在R2处用三氟甲基替换氯，mGal-3 效力得到改善（约 3 倍）。R1的甲基化能够明显改善PAMPA 渗透性（化合物10与8）。活性较高的异构体（化合物16、18）对⼈类和小鼠 Gal-3 的IC50值可与该项目期间发现的⼀些最有效的化合物相媲美，但渗透性较差。因此设计了化合物20，改善了 PAMPA 和 Caco-2 渗透性，并被选为小鼠PK研究的进⼀步评估对象。在10 mg/kg剂量（口服）下， 化合物20的PK暴露量（Cmax = 1.9 μM）、 AUC0−24h = 12 (μM·h) 相对小于化合物15，但仍然足以对该化合物进⾏体内进⼀步评估。而另一个异构体化合物21，会抑制卤素键合相互作用，从而导致效果显著下降。
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小结
Journal of the American Chemical Society
这份工作充分说明了手性药物不同绝对构型带来了活性的差异，在药物开发中，手性药物的重要性。
参考文献：doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c01008
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