氮杂环化合物是由碳原子和氮原子组成的环状化合物，如吡咯、咪唑和吡唑等，广泛存在于天然产物和药物分子中，表现出多种药理活性，包括抗炎、抗菌和抗癌特性。这类化合物不仅应用于药物开发（如抗肿瘤药物、激酶抑制剂、抗糖尿病药物等），还广泛用于农业领域的杀虫剂、杀螨剂和除草剂中。研究显示，59%的美国FDA批准的小分子药物含有氮杂环，常用于治疗多种疾病，包括肿瘤、癌症、偏头痛、雷特综合征、产后抑郁症及其他疾病。
本文介绍2023年FDA批准上市的含氮杂环药物：Jayprica™、Filspari™、Zavzpret™、Daybue™、Joenja™、Veozah™、Litfulo™、Vanflyta™、Zurzuvae™、Sohonos™、Ojjaara™、Truqap™ 和 Ogsiveo™。
Pirtobrutinib (Jayprica™)
Pirtobrutinib (LOXO-305) 是一种由 Loxo Oncology 开发的高选择性、非共价可逆的布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂。与第一代 BTK 抑制剂（如伊布替尼）不同，Pirtobrutinib 对野生型和 C481 突变型 BTK 均有效，能够克服由长期使用导致的C481突变问题。Aishath S Naeem 的研究表明，Pirtobrutinib 在抑制野生型和突变型 BTK 方面均表现出良好的效力。
在 1/2 期临床研究中，Pirtobrutinib 单次口服 200 mg后的生物利用度为 85.5%，通过 CYP3A4 和 UGT 途径代谢，半衰期约为 19 小时。常见不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少和腹泻。Pirtobrutinib 通过非共价结合 BTK，成为对早期 BTK 抑制剂产生耐药性患者的新选择。2023 年，该药在美国获批，用于治疗复发和难治性套细胞淋巴瘤 (MCL)。
吡托替尼的合成最初由 Loxo Oncology 提出，起始原料为 [(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基] 苯甲酰肼，并通过多步反应生成目标产物。然而，该途径反应时间长，产率低。2023 年，北京康力生提出了一种更高效的合成路线，通过肟化、还原和酰化反应生成中间体，最终经过环化和水解反应高效制备Pirtobrutinib。
Sparsentan (Filspari™)
Sparsentan (RE-021) 是由 Travere Therapeutics 开发的口服双重内皮素-血管紧张素 (ETA) 受体拮抗剂，由联苯 C2 异恶唑磺酰胺和咪唑-4-酮部分组成。研究表明，异恶唑磺酰胺在 ETA 受体活性中至关重要，联苯核心的 C4 位氢键供体杂环对 AT1 受体拮抗也具有重要作用。Sparsentan 通过结合 ETA 受体拮抗剂和 AT1 受体拮抗剂的关键结构元素开发而来，最初的化合物 1c 在动物实验中表现出生物利用度较低。通过在支架的 2′ 位置用乙氧甲基取代内酰胺片段，Sparsentan 显示出更高的口服生物利用度（AT1 Ki = 0.8 nmol/L 和 ETA Ki = 9.3 nmol/L），并在血管紧张素 II 诱导的升压反应中具有剂量依赖性的拮抗作用，成为治疗相关心血管疾病的潜在药物。
Sparsentan (RE-021) 主要通过 CYP3A 代谢。在每日一次 400 mg 剂量的稳态下，其几何平均值为最大浓度 (Cmax) 6.47 μg/mL，血浆浓度-时间曲线 (AUC) 63.6 μg·h/mL，表观分布容积 61.4 L，半衰期 9.6 h。Sparsentan 在 PROTECT 试验中用于治疗免疫球蛋白 A (IgA) 肾病，常见不良反应包括外周水肿、低血压和头晕。Sparsentan 通过整合 AT1 和 ETA 受体拮抗作用，提供协同的抗高血压效果，是唯一获批用于治疗 IgA 肾病的非免疫抑制药物。2023年2月，Sparsentan 获美国 FDA 批准，商品名为 Filspari™，用于治疗病情进展迅速的 IgA 肾病患者。其合成工艺从 4-溴-3-甲基苯甲腈为原料，通过溴化、偶联和氨基反应等多步反应得到目标化合物 Sparsentan。
Zavegepant (Zavzpret™)
Zavegepant (BMS-742413) 是辉瑞开发的第三代小分子降钙素基因相关肽 (CGRP) 受体拮抗剂，用于预防和治疗偏头痛。该化合物最初由百时美施贵宝研发，含有 1H-吲唑和 1-(哌啶-4-基)哌嗪杂环。通过优化其前体 2a (BMS-694153) 的结构，zavegepant 显示出对 CGRP 受体的高亲和力和稳定性，平均 Ki 值为 23 ± 2 pM，成为治疗偏头痛的有效药物。
Zavegepant (BMS-742413) 通过鼻腔喷雾剂形式给药，吸收迅速，单次 10 mg 剂量约在 30 分钟内达到血药峰浓度，生物利用度约为 5%。Zavegepant 主要由 CYP3A4 代谢，CYP2D6 的作用较小。III 期临床试验 (NCT04571060) 显示，常见的不良反应包括味觉障碍（18%）、恶心（4%）和鼻部不适（3%）。与传统口服药物不同，zavegepant 通过鼻腔直接作用于粘膜，提供快速起效的偏头痛治疗，并减少全身副作用。2023年3月，zavegepant 在美国获批，商品名为 Zavzpret™，用于治疗成人偏头痛。
Zavegepant 的合成路线从 N-boc-4-哌啶酮 (30) 出发，通过 Horner-Emmons 反应生成中间体 31，经钯碳催化的氢化还原反应得到中间体 32。随后，与 2-硝基苯甲醛 (33) 反应形成硝基醇 34，经还原和环化生成喹诺酮 36。接着，喹诺酮与化合物 37 偶联，最终与 1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪 (40) 偶联，完成 Zavegepant 的合成。
Trofinetide (DAYBUE™)
Trofinetide (NNZ-2566) 是由 Neuren Pharmaceuticals 和 Acadia Pharmaceuticals 开发的一种用于治疗雷特综合征的小分子合成药物。雷特综合征是一种由 MECP2 基因突变引起的罕见神经发育障碍。Trofinetide 是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸 (GPE) 的类似物，GPE 具有神经保护作用，能够防止神经退行性疾病和缺氧缺血性脑损伤。临床 2 期研究表明，6 周的 Trofinetide 治疗效果显著优于安慰剂。
Trofinetide 的 1 期研究显示其药代动力学呈线性，且无时间或剂量依赖性。口服后 2-3 小时达到峰浓度，吸收率超过 84%，分布容积约为 80 L，有效半衰期为 1.5 小时。该药物以原形药物形式排出体外，占给药量的 80%。在 3 期研究中，腹泻是最常见的不良反应，影响了约 80% 的参与者。Trofinetide 于 2023 年 3 月获美国 FDA 批准，商品名为 Daybue™，用于治疗 2 岁及以上患者的雷特综合征。
Trofinetide 的合成以苄氧羰基甘氨酸为起始原料，通过与N-羟基琥珀酰亚胺的酯化反应生成中间体，随后与另一中间体发生氨解反应。最终的谷氨酸酰化反应生成目标产物，经氢化和喷雾干燥后得到 Trofinetide。
Leniolisib (Joenja™)
Leniolisib (CDZ173) 是由诺华发现的一种强效且选择性的 PI3Kδ 抑制剂，具有 5, 6, 7, 8-四氢吡啶[4, 3-d]嘧啶 (THPP) 核心结构，带有吡啶烷氧基取代基。构效关系 (SAR) 研究表明，THPP 骨架的引入降低了亲脂性，并增强了 PI3Kδ 活性。此外，甲氧基吡啶的 3 位添加 CF3 基团使 PI3Kδ 的效力提高了 5 倍，IC50 值为 11 nmol/L。Leniolisib 对 PI3Kδ 的选择性较高，IC50 值远低于 PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kγ。
Leniolisib 在每日两次、每次 20-140 毫克的剂量范围内，其 Cmax 和 AUC 值成比例增加，Cmax 在给药后约 1 小时达到。该药物主要通过 CYP3A4 代谢，其他酶的贡献较少。II/III 期临床研究表明，最常见的不良反应包括头痛、鼻窦炎和特应性皮炎。作为首个口服靶向治疗 APDS 的药物，leniolisib 具有疗效显著、毒性较小的优势。2023 年 3 月，leniolisib 在美国获批，商品名为 Joenja™。
Leniolisib 以6-苄基-4-氯-5, 6, 7, 8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶等为原料，经过5步反应得到目标化合物，但该方法耗时较长且总收率较低。后来，康力公司改进了合成方法，以4-氯-5, 6, 7, 8-四氢吡啶并[4, 3-d]嘧啶为起始原料，通过 N-芳基化反应和吡咯烷基化反应，最终生成 leniolisib，反应效率提高，总收率达到76%。
Fezolinetant (Veozah™)
Fezolinetant (ESN-364) 是由 Astellas Pharma Inc. 开发的口服小分子 NK3 受体拮抗剂，用于调节下丘脑-垂体-性腺 (HPG) 轴的促性腺激素释放激素 (GnRH) 脉冲。其核心结构由 N-酰基三唑哌嗪、甲基噻二唑环和单氟化苯基片段组成。结构-活性关系 (SAR) 研究显示 fezolinetant 对 NK3 受体的高选择性和效力，使其在调节相关生理过程中的应用具有显著优势。
在健康女性中，服用 fezolinetant 后，Cmax 和 AUC 呈线性增加，达到 Cmax 的中位时间为 1.5 小时，半衰期约为 9.6 小时。Fezolinetant 主要通过 CYP1A2 代谢，不良反应较轻，最常见的是头痛（9%）。与激素疗法相比，fezolinetant 是第一个非激素的 VMS 靶向治疗药物，副作用更少、疗效显著。2023 年 5 月，fezolinetant 获美国 FDA 批准，商品名为 Veozah™，用于治疗更年期引起的潮热。
Fezolinetant 的合成始于酸 50 与重氮甲烷反应生成酯 51，再与肼反应得到酰肼 52。随后，将 DMB 保护基引入哌嗪酮（53）生成中间体 55，后与三乙基肼氟硼酸盐反应形成亚氨基醚 56。该中间体与酰肼 52 反应生成 57，去除 DMB 后得到 58，最终与 4-氟苯甲酰氯 (59) 酰化，得到目标化合物 fezolinetant (6)。
Ritlecitinib (Litfulo™)
Ritlecitinib (7) 是由辉瑞开发的一种强效口服 JAK3 激酶抑制剂，主要用于治疗斑秃、白癜风、溃疡性结肠炎和克罗恩病。该药物具有两个 (R) 构型三级碳中心及吡咯并嘧啶和哌啶环结构，对 JAK3 显示出高度选择性。结构-活性关系 (SAR) 研究表明，Ritlecitinib 在 1 mM ATP 浓度下对其他 JAK 酶的抑制活性较低，使其成为高效、安全的靶向治疗药物。对其进行修饰，例如将构型从 R、R 更改为 S、S（5c）或 R、S（5a、5b），或改变甲基位置（5d），将降低其活性。
Ritlecitinib 的药代动力学数据显示，其 AUC 和 Cmax 与剂量成比例增加，Cmax 在口服给药后 1 小时内达到，生物利用度为 64%。该药物通过谷胱甘肽 S-转移酶 (GST) 和 CYP 酶代谢，主要途径为 GST 介导的代谢。常见的不良事件包括头痛（16%），相较于其他 JAK 抑制剂，其对血小板和肝酶的影响较小。2023 年 3 月，Ritlecitinib 获美国 FDA 批准，商品名为 Litfulo™，用于治疗严重斑秃。
Ritlecitinib 的合成起始于 6-甲基吡啶-3-胺 (60)，经过 Boc 衍生、吡啶环还原、顺式-反式非对映混合物生成及氯甲酸苄酯处理，最终通过氢化还原和 SNAr 反应合成中间体，随后进行酰化和脱保护基，最终生成目标化合物 Ritlecitinib (7)。
Quizartinib (Vanflyta™)
Quizartinib (AC220) 是由第一三共开发的一种强效 FLT3 基因抑制剂，主要用于治疗患有 FLT3-ITD 急性髓系白血病 (AML) 的患者。AML 是一种异质性造血祖细胞癌，FLT3 基因突变是该病的常见致病因素之一。Quizartinib 由咪唑苯并噻唑环和 2-吗啉乙氧基组成，构效关系 (SAR) 研究显示，咪唑苯并噻唑环的 7 位引入 2-吗啉乙氧基可显著提高药物的活性，对 FLT3 的结合常数为 1.6 nmol/L，IC50 为 0.56 nmol/L。相较之下，其他取代基如 2-(哌啶-1-基)乙氧基和 3-吗啉丙氧基的引入则会导致活性降低。Quizartinib 针对 FLT3-ITD 和 FLT3-WT 的 IC50 分别为 1.1 nmol/L 和 4.2 nmol/L，表现出对 FLT3 的高选择性。
在药代动力学方面，Quizartinib 的暴露量（Cmax 和 AUC）在 30-60 mg 剂量范围内呈剂量依赖性增加，主要通过 CYP3A4 代谢。在 III 期临床研究 (NCT02668653) 中，最常见的 3 级或 4 级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症、低钾血症和肺炎。作为一种口服的选择性第二代 FLT3 抑制剂，Quizartinib 与第一代非特异性 FLT3 抑制剂相比，具有更高的特异性和更低的脱靶毒性，同时表现出增强的疗效和较少的不良反应。2023 年 7 月，Quizartinib 获得美国 FDA 批准，商品名为 Vanflyta™，用于治疗 FLT3-ITD 检测结果阳性的成人新诊断急性髓系白血病患者。
Quizartinib 的合成路线由第一三共开发。首先，将 2-氨基-6-羟基苯并噻唑 (71) 和 2-溴-4-硝基苯乙酮 (72) 在乙醇中回流缩合，生成中间体 73。随后，73 在 DMF 和 K2CO3 的作用下与 4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐 (74) 反应生成醚类中间体 75。接下来，使用铁粉和氯化铵在乙醇中将 75 中的硝基还原为胺基，得到中间体 76。最后，76 与 5-叔丁基异恶唑-3-异氰酸酯 (77) 在 120°C 下进行偶联反应，生成最终产物 Quizartinib (8)。
Zuranolone (zurzuvae™)
Zuranolone (9) 是一种口服神经活性类固醇，作为 γ-氨基丁酸 α (GABA) 受体的正向变构调节剂，用于治疗产后抑郁症 (PPD)。GABA 是中枢神经系统的主要抑制性神经递质，在调节神经活动方面发挥重要作用。Zuranolone 由孕酮支架和 4-氰基吡唑杂环组成。SAR 研究表明，C-21 位引入吡唑片段增强了其对 GABA 受体的调节作用，对 α1β2γ2 和 α4β3δ 受体表现出良好的功能活性。
Zuranolone在 30-60 mg 剂量范围内，其 Cmax 和 AUC 近似成比例增加，口服后 5-6 小时内达到 Cmax，且与血浆蛋白高度结合 (>99.5%)，分布容积超过 500 mL。Zuranolone 主要通过 CYP3A4 代谢。III 期临床试验表明，最常见的不良反应为头痛 (14.2%) 和嗜睡 (11.9%)。与 brexanolone 相比，Zuranolone 具有口服方便、起效快的优势，2023 年 8 月获美国 FDA 批准，商品名为 Zurzuvae™，用于成人产后抑郁症的治疗。
Zuranolone 的合成由 Sage Therapeutics 和 Biogen 开发。首先，原料 78 在四氢呋喃和氢溴酸中用钯加氢得到中间体 79。随后，铝基配体 MAD 促进甲基格氏加成反应，生成 3β-甲基中间体 80。通过 Wittig 反应制备中间体 83，再通过硼氢化/氧化得到醇 82。中间体 83 在 HBr 溶液中溴化，生成 84，最后与乙基 1H-吡啶-唑-4-腈 (85) 反应得到 Zuranolone (9)。
Palovarotene (Sohonos™)
Palovarotene (10) 是一种口服选择性视黄酸受体 (RAR) γ 激动剂，由益普生开发，用于减少进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 患者的异位骨化 (HO) 形成。FOP 是一种罕见的遗传病，由 ACVR1/ALK2 基因突变引起，导致软组织如韧带、肌肉和肌腱中形成软骨。Palovarotene 通过与 RARγ 结合，抑制骨形态发生蛋白和 SMAD 1/5/8 信号传导，从而阻止 HO 形成并促进正常肌肉组织修复，显著延缓病情进展。
在 0.02–50 mg 的剂量范围内，Palovarotene 的药代动力学呈线性，且与剂量成比例。服药后 3 小时内达到最大血药浓度，并与血浆蛋白高度结合 (99%)。该药物主要通过 CYP3A4 代谢，其他酶如 CYP2C8 和 CYP2C19 的贡献较小。临床研究表明，最常见的不良反应为皮肤干燥，78% 的患者报告有此症状。2023 年 8 月，Palovarotene 获得美国 FDA 批准，商品名为 Sohonos™，用于减少 FOP 患者的骨化体积，适用于 8 岁及以上女性和 10 岁及以上男性患者。
Palovarotene 的合成由罗氏公司最早开发。其合成路线始于 2,5-二氯-2,5-二甲基己烷 (86) 和 2-溴甲苯 (87) 的 Friedel-Crafts 烷基化反应，生成中间体 88。随后，88 经过锂卤素交换，并与哌啶甲酰胺 (89) 发生甲酰转移反应，生成醛 90。该醛通过 Wittig 反应生成烯烃 92，之后经历自由基溴化得到苄基溴 93，最终通过与吡唑的 SN2 反应生成中间体 94，最后通过酯皂化反应生成 Palovarotene (10)。
Momelotinib (Ojjaara™)
Momelotinib (11) 是由吉利德开发的一种口服 JAK1、JAK2 和 ACVR1 抑制剂，主要用于治疗骨髓纤维化 (MF)。MF 是一种与 JAK-STAT 通路激活有关的骨髓增生性恶性肿瘤。Momelotinib 由苯氨基嘧啶核心和吗啉片段组成，表现出对 JAK1 和 JAK2 的强效抑制活性，IC50 值分别为 11 nmol/L 和 18 nmol/L。构效关系 (SAR) 研究表明，吗啉片段对其抑制活性至关重要，用哌嗪 (8a) 或硫代吗啉 (8b) 替换该片段会显著降低药物效力。
在 100-300 mg 剂量范围内，Momelotinib 的暴露量与剂量成比例，200 mg 剂量下的平均 Cmax 为 479 ng/mL，分布容积为 984 L。该药物的血浆蛋白结合率为 91%，主要通过 CYP3A4、CYP2C8 等酶代谢。III 期 MOMENTUM 试验表明，Momelotinib 最常见的严重不良反应为病毒感染，发生率为 5%。相比早期 JAK 抑制剂，Momelotinib 是首个可有效缓解 MF 相关贫血、全身症状及脾肿大的药物。2023 年 9 月，Momelotinib 获得 FDA 批准，商品名为 Ojjaara™，用于治疗中度至高度风险 MF 相关贫血的成人患者。
Momelotinib 的合成路线最早在 YM BioSciences 的专利中提出。该合成路线以硼酸 96 和二氯嘧啶 95 的 Suzuki 交叉偶联反应为基础，生成 4-芳基取代嘧啶衍生物 97。然后，97 中剩余的氯原子与 4-吗啉代苯胺发生亲核芳香取代反应，得到中间体 99。随后，99 的氰基通过 LiOH 水解形成羧酸 100，并与 2-氨基乙腈在 HOBt 活化下进行酰化反应，最终生成 Momelotinib (11)。
Capivasertib (Truqap™)
Capivasertib (12, AZD5363) 是由阿斯利康开发的口服泛 Akt 抑制剂，用于治疗乳腺癌和前列腺癌等多种癌症。该药物具有 S 构型的三级碳中心和吡咯并嘧啶与哌啶片段。Capivasertib 的构效关系 (SAR) 研究表明，酰胺 α-烷基取代可以增强药物的亲脂性和活性，其对 Akt1、Akt2 和 Akt3 的 IC50 值分别为 3 nmol/L、8 nmol/L 和 89 nmol/L，表现出广泛的泛 Akt 抑制作用，成为治疗激素受体 (HR) 阳性、人表皮生长因子 2 (HER2) 阴性癌症的有效候选药物。
在 80-800 mg 的剂量范围内，Capivasertib 的暴露量（Cmax 和 AUC）与剂量成比例，Cmax 通常在给药后 1-2 小时达到，生物利用度为 29%，半衰期约为 8.3 小时。该药物的代谢主要由 CYP3A4 和 UGT2B7 介导。在 III 期 CAPItello-291 试验中，Capivasertib 与氟维司群联合使用显示出显著的治疗效果，延长了 HER2 阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS)，最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、恶心和疲劳。
Capivasertib 的合成路线最早由阿斯利康报道。合成始于 (S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丙酸 (101)，通过 BH3 还原生成一级胺 102。同时，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (103) 通过亲核芳香取代反应生成羧酸衍生物 105。然后，羧酸衍生物 105 与一级胺 102 在 EDC 和 HOBT 存在下进行酰胺偶联，形成中间体 106，最终在酸性条件下去除 Boc 保护基，得到 Capivasertib (12)。
Nirogacestat (Ogsiveo™)
Nirogacestat (13, PF-03084014) 是由 SpringWorks Therapeutics, Inc. 开发的一种选择性、可逆性口服 γ-分泌酶抑制剂，主要用于治疗进展性纤维瘤。该药物含有二氨基咪唑核心和二氟四氢萘片段，是一种手性化合物。辉瑞公司最早发现了一系列二氨基咪唑类 γ-分泌酶抑制剂，其中 10a 化合物表现出良好的 Aβ 抑制作用，但由于治疗指数较差，其进一步优化最终发现了 Nirogacestat (13)，在降低 Aβ 水平的同时减少了与 Notch 相关的副作用。
在成人纤维瘤患者中，Nirogacestat 的 Cmax 中位时间为 1.5 小时，稳态在 6 天内达到。该药物的平均 Cmax 为 508 ng/mL，AUC 为 3370 ng·h/mL，生物利用度为 19%。Nirogacestat 主要通过 CYP3A4 代谢（占代谢的 85%），同时还有 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP2D6 参与代谢。III 期临床数据显示，最常见的不良事件包括腹泻（84%）和卵巢毒性（75%，女性生育潜能者）。在 Nirogacestat 之前，纤维瘤的主要治疗方式为手术，复发率高达 77%。该药物的引入被认为是纤维瘤治疗领域的一大进步。
Nirogacestat 的合成路线由辉瑞公司最早报道，起始原料为取代硝基咪唑 107。首先将其酯基还原为醛，并与叔丁胺进行还原烷基化，生成硝基咪唑衍生物 108。随后在 Pd/C 催化下对 4-硝基咪唑进行氢化，得到关键的二氨基咪唑中间体 109。同时，2-(2,4-二氟苯基)乙酰氯 110 与乙烯发生 Friedel-Crafts 反应生成四氢萘酮 111。接着，四氢萘酮与 (S)-正缬氨酸叔丁酯还原烷基化反应生成的胺，通过手性 HPLC 分离出所需的非对映异构体 112，最后在酸催化下水解得到酸 113，并与氨基咪唑 109 通过 TPTU 活化缩合，得到 Nirogacestat (13)。
参考文献：
DOI：10.1016/j.ejmech.2024.116838
"本公众号发布内容重在分享，仅代表作者个人观点，如涉及侵权，请联系公众号助手我们将第一时间删除，谢谢!"
关注新药新发现，了解最新药物进展：
