科学家在不断的向癌症发起挑战，越来越多的靶向抗癌药物不断被研制出来，其中激酶抑制剂就占了相当分量，为患者带来了希望。但是耐药性使得药物失效的问题也是引起科学家的广泛关注。激酶抑制剂耐药性的原因通常可以分为四类：溶剂前沿突变，门控位点突变，分子刹车突变，半胱氨酸突变。近日，暨南大学的陆小云教授对溶剂前沿突变的激酶抑制剂的设计进行了总结（doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c00361)，为相关药物的开发带来参考。
背景
溶剂前沿区域，也称为延伸铰链区或溶剂暴露环，该环通常由三个到四个残基，既是 ATP 结合口袋和溶剂之间的边界。目前大部分的突变主要发生在第三或第四个残基，可以分为三类。第一类突变是甘氨酸（G）突变为其他氨基酸（X，例如R、K、S、C 或 V），这类突变占大部分，造成空间位阻或者静电作用导致耐药。第二类是天冬氨酸（D）突变为天冬酰胺（N）影响氢键作用或者空间位阻。第三类是半胱氨酸 (C) 替换为另其他氨基酸（X），突变后由于结合能力变弱或者空间位阻导致共价抑制剂不能有效结合。
克服策略
应对G to X的突变
突变后SMKI亲水基团产生空间冲突导致耐药，最直接方法是从该位置消除亲水基团避免空间位阻，并且通常需要额外的相互作用来补偿去除亲水基团损失的相互作用。ALK 抑制剂Alectinib对ALK G1202R突变的疗效变差，这可能是由于4-哌啶吗啉与突变体中的Arg1202的相互作用减弱。当使用小环（如吡唑、异恶唑、呋喃和噻吩）替代4-哌啶吗啉发现，甲基吡唑衍生物的效力显著增强，对吡唑的后续修饰发现了化合物H-VIII-157-02。结构分析表明JH-VIII-157-02不仅避免了Arg1202引起的空间位阻，而且还通过二甲基乙酰胺基团与该残基建立了额外的相互作用，这种相互作用大大提高了该化合物的活性。
大环策略可以限制结合构象并使抑制剂结合自由能最小。ALK抑制剂Lorlatinib是根据Crizotinib大环化设计得到，具有更少的可旋转键和更紧凑的结构，另外还有更大的表面积，使其具有更高的亲脂率并减少了P-糖蛋白的流出。共晶体结构分析表明吡唑通过碳与内酰胺大环连接，减少了无环化合物的结合张力。N-甲基酰胺与P环建立了紧密的相互作用，并且酰胺与Lys1150有氢键作用，有效解决了溶剂前沿突变。
应对D to N的突变
不可逆共价键代替氢键作用可以大大提高对该突变的活性。FLT3抑制剂FF-10101使用迈克尔受体与Cys695形成共价键，与依靠氢键的Gilteritinib相比，对溶剂前沿突变的活性大大提高。对复合物的结构分析可以看到，天冬酰胺替换为天冬氨酸不会影响FF-10101与FLT3的相互作用。
大环化可以避免空间位阻并且减少熵损失。ROS1 D2033N突变使ceritinib和crizotinib活性大大降低，结构分析表明哌啶质子化后与带负电荷的Asp2033残基有静电相互作用，天冬氨酸突变为天冬酰胺破坏了与 ROS1 的这种关键相互作用。repotrectinib和lorlatinib的大环结构不依赖与Asp2033的静电作用，对该突变具有优秀的活性。
应对C to X的突变
可逆抑制剂可以避免因为氨基酸的突变导致的结合失败。Fenebrutinib，Vecabrutinib和Pirtobrutinib是⼀种选择性、可逆的 BTK 抑制剂，它们不依赖与与Cys481的共价相互作用来发挥其效力，对BTK和BTK C481S表现出高活性。
结论
耐药突变给癌症治疗带来了巨大的挑战，在面对多种多样的溶剂前沿突变时，科学家通过对分子的改造，应用大环化，避免空间位阻，改变结合作用方式等方法去解决该问题，给癌症患者带来更多的机会。
参考文献doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c00361
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