E3连接酶Cereblon (CRBN) 被发现是沙利度胺及其类似物的靶标，这一发现对靶向蛋白质降解 (TPD) 领域产生了深远影响。通过泛素介导的降解途径，最初由二价降解剂应用，而低分子量的分子胶降解剂 (MGD) 的出现进一步拓展了TPD的应用，因为MGD在维持相同机制的同时，具备与小分子疗法类似的物理化学特性。本综述详细讨论了MGD的发现与发展，研究了其在设计、生物测定和治疗应用中的潜力。
引言
生物分子活动的调节依赖于它们相互接近度的微妙平衡，这种相互作用对于从细胞生成到细胞凋亡等复杂过程的无缝进行至关重要。蛋白质多聚化和蛋白质-底物复合物的形成，展示了分子之间接近度在生物功能中的关键作用。分子胶是一类低分子量化合物，能增强两种蛋白质之间的相互作用。在促进蛋白质与E3连接酶的相互作用、引发目标蛋白质的泛素化和随后降解的过程中，这些化合物被称为分子胶降解剂（MGD）（图1a）。
泛素化过程是细胞内蛋白质降解的重要机制，涉及E3连接酶与目标蛋白之间复杂的蛋白质-蛋白质相互作用。MGD通过促进E3连接酶与目标蛋白（POI）形成复合物，推动后者的泛素化并最终降解（见图1a）。分子胶的发现受到对免疫抑制剂环孢菌素A (CsA) 和FK506的分子机制研究的启发。CsA通过与环孢菌素和钙调磷酸酶结合，以及FK506与FKBP12和钙调磷酸酶的结合，为小分子作为“分子胶”的概念提供了基础。2007年发现的生长素激素，进一步验证了分子胶的概念，促进了植物连接酶转运抑制剂反应1 (TIR1)与其底物的相互作用。
蛋白质泛素化的概念早在1980年由Rose、Herschko和Ciechanover提出，并于2004年获诺贝尔奖。他们的工作彻底改变了我们对细胞内蛋白质降解和调控过程的认识，为癌症和神经退行性疾病等疾病的治疗铺平了道路。过去十年中，随着沙利度胺及其类似物机制的阐明，泛素化驱动的蛋白质降解已被应用于蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)和分子胶等创新疗法中（图1b）。
图1 分子胶促进靶蛋白降解及沙利度胺类似物的作用机制。
2010年，发现Cereblon (CRBN) 是沙利度胺的分子靶点，这引发了靶向蛋白质降解 (TPD) 领域的革命。沙利度胺及其类似物通过招募CRBN和多种新底物，增强结合并促进蛋白质的泛素化与降解，成为分子胶降解剂 (MGD)。这些化合物被称为免疫调节酰亚胺药物 (IMiD)，不仅抑制炎性细胞因子，还能招募非天然底物。近年来，除了CRBN，其他E3连接酶如VHL也被用于发现新的MGD。研究发现，某些小分子如抗癌磺酰胺类化合物可通过与连接酶相互作用，靶向并降解特定蛋白质，展现出广泛的治疗潜力。此外，DCAF16介导的降解、UM-171对LHC复合物的靶向降解等研究，揭示了分子胶在蛋白质降解中的多样性和作用机制。本文通过两个案例研究探讨了分子胶的设计原理和生物测定，并分析了其化学空间及结构-活性关系。
分子胶的发现
细胞周期蛋白 K 降解剂
细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 参与调节多种细胞过程，例如细胞周期和基因表达。CDK12-细胞周期蛋白K复合物是其中之一，CR8是一种CDK12抑制剂，通过与CDK12结合诱导细胞周期蛋白K的降解。研究表明，CR8不仅抑制CDK12，还诱导其与DNA损伤结合蛋白1 (DDB1) 形成复合物，进而触发细胞周期蛋白K的泛素化和降解。Kozicka等人通过分析90多种降解剂，发现苯基吡啶部分对DDB1的关键作用，并通过虚拟筛选确定了有效的分子胶抑制剂，如RGB-286147和919278。919278与CDK12-DDB1形成三元复合物，其晶体结构揭示了化合物与蛋白质的关键相互作用，显示了其作为分子胶的作用机制。
图2 细胞周期蛋白K–CDK12–DDB1复合物(a)及DKY709(b)与CRBN–IKZF2复合物的结合模式。
Helios 降解剂
肿瘤细胞通过多种机制抑制抗肿瘤免疫，其中之一是通过募集调节性T细胞 (Treg)。研究表明，调节性T细胞中特异性表达的Helios蛋白 (IKZF2) 的降解可增强抗肿瘤免疫反应。泊马度胺是一种IKZF1的选择性降解剂，但也能诱导CRBN–IKZF2结合。通过结构优化，研究人员开发出DKY709，其在CRBN–IKZF2上的结合力和降解效果显著优于之前的化合物，表现出更高的选择性和更强的IKZF2降解能力。这表明分子胶降解剂 (MGD) 的发现可通过基于结构的药物设计进行优化，改善靶向蛋白质的降解效率和选择性（图2b）。这些研究为MGD的设计提供了宝贵的经验和方法。
临床候选药物和药物靶点
随着FDA批准沙利度胺及其类似物泊马度胺和来那度胺（图1b），分子胶的降解治疗潜力得到了广泛认可。目前有17种分子胶在临床试验中，主要靶点包括IKZF1、IKZF3、GSPT1和RBM39，反映出对癌症相关蛋白质和通路的调节研究。IKZF1/IKZF3用于治疗多发性骨髓瘤 (MM) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，而GSPT1正用于研究小细胞肺癌 (SCLC)、HER2+ 乳腺癌和血液系统癌症。RBM39与RNA剪接有关，研究其在急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS) 中的应用。创新靶点如PDE3A-SLFN12和变构胶也在研究中，探索其治疗实体瘤的潜力。
这些临床试验涵盖了血液肿瘤和实体瘤，包括RRMM、AML、MDS、非小细胞肺癌、黑色素瘤和HER2+乳腺癌。试验阶段多为I期（评估安全性）和II期（评估疗效），部分采用I/II期组合，以加速有前景疗法的开发。
DOI：10.1016/j.drudis.2024.104205
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