研究较少，半个多世纪机制仍不明！青霉胺相关性肾损害该如何诊治？
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健康
2024-11-26 18:08
北京
青霉胺系青霉素的代谢产物，是目前临床上治疗多种自身免疫性疾病的常用药物，由于其左旋体毒性较大，故临床使用的是右旋体青霉胺（D-penicillamine，D-PA）。虽D-PA的毒性较左旋体小，但随着它的长期使用，仍可以出现许多副作用，如皮疹、口腔黏膜和骨髓抑制、味觉障碍等，其中肾脏病变在临床越来越多见。青霉胺治疗时间越长，剂量越大，越易出现肾损害。青霉胺系青霉素的代谢产物，有左旋体和右旋体之分，由于其左旋体毒性较大，故临床使用的是D-PA。早在1990年，D-PA已被提取合成而应用，目前已成为临床上治疗多种自身免疫性疾病的常用药物，包括威尔森症、类风湿关节炎（RA）、硬皮病、重金属中毒等。青霉胺能络合沉积在组织的铜、铁、汞、铅、砷等重金属，形成稳定和可溶性复合物由尿排出，因此可用于重金属中毒及威尔森症等；能有效抑制IgG、IgM的产生，也可使血清中抗原抗体复合物减少；其巯基能使巨球蛋白和类风湿因子（RF）的二硫键断裂而分解，从而降低血清RF的水平；它还能稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放；另外青霉胺可以抑制炎症反应中某些因子如金属基质蛋白、胶原酶及氧自由基的活性从而抑制炎症对组织的破坏作用，明显改善类风湿关节炎患者关节疼痛、肿胀、晨僵等临床症状。因其能干扰原胶原交叉联结成不溶性胶原组织、抑制可溶性胶原的成熟从而抑制胶原纤维增生所致皮肤增厚，并能激活胶原酶使已经形成的胶原纤维降解，同时还可以抑制T细胞的活性，对于类风湿关节炎伴有关节外表现，或活动性血管炎（涉及皮肤、内脏）、肺间质纤维化、软组织纤维性挛缩者，可更多考虑使用，对延缓病情进展及减轻临床症状有良好疗效。临床上青霉胺也广泛用于其他结缔组织增生性疾病[1]。1956年Walshe第1次将青霉胺应用于治疗威尔森症，1959年Fellers和Shahidi报道了首例青霉胺所致肾病综合征的病例，此后逐渐出现了许多病例报道提示小剂量青霉胺应用后可并发肾病综合征[2,3]。随着青霉胺的长期使用，其所致的许多并发症越来越受到重视，除一些类似青霉素过敏反应外，会导致厌食、恶心、呕吐、腹泻或稀便等胃肠道反应，也可致哮喘、狼疮样疾病、味觉障碍、骨髓抑制、重症肌无力、视神经炎以及肾脏损害等。虽然目前对于青霉胺所致的肾脏损害研究仍较少，其发病机制亦尚未完全阐明，但在临床上却并不少见。自身免疫疾病患者长期行青霉胺治疗是继发性肾病综合征的常见原因之一。但本病发病机制尚不清楚，可能是青霉胺作为一种半抗原介导免疫复合物形成，沉积在肾小球基底膜上，而导致肾小球损害，引起病变。免疫荧光和超微结构检查所见为免疫复合物肾炎，血清中可出现抗青霉胺抗体，但很少找到循环免疫复合物。青霉胺所致肾病综合征的肾脏活检有多种病理表现，包括局灶节段性肾小球硬化、微小病变性肾小球肾炎、新月体型肾小球肾炎等，但最常见的病理组织学改变是膜性肾小球肾炎。有学者研究了类风湿关节炎患者的肾活组织检查与临床表现的相关性，其中膜性肾小球肾炎与青霉胺的肾损害作用最紧密。有学者统计分析时也注意到，对于停止应用青霉胺6个月的患者行肾组织活检检查仍然存在膜性肾小球肾炎的病理改变，并且停用青霉胺后存在持续性蛋白尿的患者在1年后的数次检查发现始终存在电子致密物沉积及颗粒状荧光[4-6]。膜性肾小球肾炎在光镜下特征性病变为肾小球周边毛细血管襻弥漫、均匀一致性增厚。电镜下可见肾小球毛细血管基底膜外上皮细胞下电子致密物沉积和基膜样物质增生，最终导致肾小球毛细血管基底膜的弥漫性增厚。免疫荧光检查显示沿肾小球毛细血管表面呈不连续的颗粒状荧光，此颗粒状荧光主要是补体C3和免疫球蛋白IgG，部分患者还可见IgM、IgA或补体 C4、C1q沉积。另外，也有少量的报道提示青霉胺可致新月体型肾小球肾炎，光镜下病变肾小球毛细血管襻严重损伤，毛细血管壁断裂，血液流入肾小囊并凝固，导致肾小囊上皮细胞增生，形成新月体[7,8]。患者有明确的青霉胺应用史。约有15%~20%患者在开始治疗后4~18个月出现肾脏损害，主要表现为蛋白尿，一般较轻，少数人可出现肾病综合征。青霉胺导致的肾损伤也可出现在治疗的任何时间阶段，发生于任何年龄者，并且无明显的性别差异。在类风湿关节炎中，继发于青霉胺治疗的蛋白尿出现概率较高，大约每3例蛋白尿的患者就有1例发展成肾病。治疗时间越长，肾脏的发病率越高。青霉胺肾脏损害与剂量有关，当用量>500mg/d时，更易出现蛋白尿，及时停药，蛋白尿可以消失，少数患者可以持续1年以上。多数病人以微量蛋白尿（24h尿蛋白排泄在30~300mg/d）为主，部分病人同时伴有血尿；如果继续青霉胺治疗，约有70%的蛋白尿患者会在几周到数年间发展为肾病综合征（蛋白尿>3.5g/24小时、血白蛋白<30g/L、水肿、高脂血症）。一般在停药后症状明显改善。肾功能一般正常，个别临床症状及病理改变严重者可出现肾功能不全。对于有明确青霉胺用药史，临床上首先出现轻度蛋白尿，继而发展为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症的肾病综合征表现应首先考虑青霉胺所致肾病综合征可能。通过其病史、用药史、临床表现、辅助检查及治疗预后一般可明确诊断。值得注意的是，一些自身免疫性疾病本身引起的肾脏损害，也会有肾病综合征的表现，因此，对青霉胺药物治疗后出现的肾病综合征，需进行鉴别。常见的有以下几类。①类风湿关节炎肾损害：类风湿关节炎好发于20~50岁女性，肾损害的发生率较低，类风湿关节炎并发肾病综合征并不多见，但类风湿关节炎继发肾淀粉样变的患者可出现肾病综合征，该类患者应用皮质激素或二甲亚砜治疗后淀粉祥纤维溶解，蛋白尿减轻，肾功能改善。②狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）：有肾病综合征表现者占狼疮性肾炎的50%~60%，病理改变较多样化，主要为肾小球毛细血管壁发生纤维蛋白样变性或局灶性坏死，内有透明血栓以及苏木精小体，或毛细血管襻基膜呈灶性增厚，严重时弥漫性增厚，形成所谓的“铁线圈”损害，狼疮性肾炎免疫荧光呈“满堂亮”表现。临床以激素及免疫抑制药治疗，预后与病变活动程度、病理改变等关系密切。③混合性结缔组织病肾损害：患者同时具有系统性硬化症、系统性红斑狼疮和多发性肌炎或皮肌炎3种疾病的混合表现，但不能确诊其中任一疾病，血清多可检出高滴度的抗RNP抗体。肾损害仅约5%，主要表现为蛋白尿及血尿，也可发生肾病综合征，肾功能基本正常，肾活检病理改变多为系膜增生性肾小球肾炎或膜性肾病。对糖皮质激素反应好，预后较好。总之，因青霉胺所致肾病综合征患者表现并非特异，常被漏诊或误诊，因此需从临床、病理、治疗预后等多方面与其他疾病进行鉴别。目前临床上尚无针对青霉胺所致肾损害的确切治疗方案。一般而言，继发于药物治疔的肾脏病，需停药并避免用结构相似的药物。当临床上出现肾病综合征时应立即停药。患者通常在停药后，蛋白尿会明显下降及消失，水肿等其他临床表现也随之明显缓解，约3~4个月后可恢复，撤药时肾脏功能通常不会恶化。临床上有加用糖皮质激素来治疗青霉胺所致肾病综合征的先例，但目前尚无明确证据证明激素对该病的缓解和治疗起到必需的作用，因此也有人认为糖皮质激素可以不用。如停药后4~6周，肾功能无改善，或肾功能急剧下降，而原因不明，应行肾活检，进一步了解肾脏受损性质、程度、类型，以及有无原发性肾脏病存在等；严重肾功能减退，应进行血液净化治疗。对于那些青霉胺疗效好或有特殊需要的患者，出现轻度蛋白尿但没有肾病综合征时，可以在严密监护下继续使用，定期的尿常规监测是青霉胺治疗期间最便利、最适当的了解肾脏病变的临床措施。青霉胺所致肾病综合征在停药后预后良好，大量的蛋白尿一般会在停药2个月后出现明显的下降及消失，水肿等症状也可明显缓解。肾脏功能一般可恢复正常，但有个别患者停药后，病情会继续进展至肾功能衰竭。
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