ASN 2024 | 糖肾治疗新亮点：RWS揭示非奈利酮治疗T2DM-CKD新格局
文摘
健康
2024-11-01 21:09
北京
编者按：慢性微炎症与纤维化是糖尿病肾心并发症的关键病理生理学基础，也是介导肾心靶器官损伤的重要环节，并贯穿疾病进展的始终。盐皮质激素受体（MR）过度活化是糖尿病肾心等靶器官慢性微炎症症和纤维化的关键驱动因素，通过靶向MR过度活化实现精准抗炎和抗纤维化治疗已成为糖尿病肾病（DKD）治疗新策略。近年来，作为全球首个获批用于治疗T2DM相关CKD（T2DM-CKD）的新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），非奈利酮已被证实其可通过全面阻断MR过度活化，发挥靶向精准抗炎、抗纤维化作用，从而实现直接全面的DKD肾心靶器官保护。与随机对照试验（Randomized Clinical Trials，RCT）相比，真实世界研究（Real World Study，RWS）可在更为复杂的真实世界诊疗场景中获得与患者诊疗相关的真实世界证据（RWE），在临床研究中越来越受到人们的重视。在刚刚结束的全球享有盛誉的美国肾脏病学会年会-美国肾脏周（ASN Kidney Week 2024）年会上，有不少ns-MRA治疗T2DM-CKD的大型RWS报道，为T2DM-CKD治疗药物选择与合理联合用药提供了新的循证学依据。为此，我们特邀中南大学湘雅二医院孙林教授对相关报道进行解读和点评。一、RWS揭示SGLT2i、非奈利酮或二者联合用药对CKD患者蛋白尿的影响
近年来，CKD的治疗取得了最新进展。治疗药物包括钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和以非奈利酮为代表的ns-MRA。本研究采用RWS评估这些药物单独或联合使用对T2DM-CKD的治疗效果。
这项真实世界回顾性研究共纳入98例患者。入选患者估算肾小球滤过率（eGFR）在25~90 ml/min/1.73 ㎡之间，尿白蛋白/肌酐比（UACR）≥30 mg/g。 研究将入组患者分成三组：①SGLT2i组（n=52），其中T2DM占73%，ACEi or ARB 使用率为65%；非奈利酮组（n=22），T2DM占82%，ACEi or ARB 使用为82%；联合治疗组（前4个月使用SGLT2i，随后加入非奈利酮，n=24），T2DM占92%，RASi使用率为79%。三组比较P值均>0.05。主要终点为治疗8个月后UACR从基线下降超过50%患者的比例。基线中位UACR和eGFR分别为：整体人群为580 mg/g和51.0 ml/min/1.73 ㎡，SGLT2i组为513 mg/g和47.9 ml/min/1.73 ㎡, 非奈利酮组为548.0 mg/g和50.5 ml/min/1.73 ㎡, 两药联合治疗组为800 mg/g和60 ml/min/1.73 ㎡。
治疗8个月后，联合治疗组96%患者UACR降幅超过50%，SGLT2i组为50%，非奈利酮组为59%（P均<0.01）。校正基线协变量后， SGLT2i组（45%，95%CI：32~58）与联合治疗组（73%，95%CI：53~92）UACR下降幅度存在显著差异，疗效差异为28%（95%CI：16~38，P<0.01）；联合治疗组与非奈利酮组UACR疗效差异为18%（95% CI：-0.1~31）（P=0.07）（图1）。
图1. 三个治疗组UACR下降>50%的患者比例、中位UACR降低幅度
SGLT2i组（1组）基线平均值（标准差）血钾水平为4.5（0.4）mmol/L；非奈利酮组（2组）为4.3（0.5）mmol/L；联合组（3组）为4.4（0.5）mmol/L。随访8个月时，1组血清钾为4.4（0.4）mmol/L，2组为4.7（0.4）mmol/L，3组分别为4.3（0.5）mmol/L。在校正基线血钾和基线协变量后，2组与1组（P<0.01）、3组（P<0.01）的血钾水平有显著差异。然而，1组与3组相比，血钾水平没有差异（图2）。
图2. 三组血钾水平自基线的变化
本RWS研究提示，SGLT2i和非奈利酮联合治疗CKD（主要是T2DM-CKD）能显著降低患者UACR，且未增加高钾血症风险。
近年来，国内外各种DKD临床诊疗指南与共识均推荐RASi、SGLT2i、ns-MRA（非奈利酮）等作为T2DM-CKD的一线治疗药物，并建议酌情联用，同时许多指南给与强烈推荐（1A）。但临床如何有效联用一直令人困惑。目前研究表明，糖尿病状态下，各种因素导致MR过度激活，进一步诱导靶器官慢性炎症与纤维化是肾心疾病进展的核心环节。作为新型MRA，非奈利酮具有结合力强、选择性高、半衰期短等药理学优势，实现强效抗炎、抗纤维化的作用的同时且兼顾安全性。
在与RASi、SGLT2i联合用药方面，FIDELITY研究亚组分析显示：在RASi基础上，基线时未使用SGLT2i（n=12 149）与基线时已使用SGLT2i（n=877）相比，UACR较基线分别降低31%、37%。提示非奈利酮与RASi、SGLT2i联合使用（我国《基层糖尿病肾脏疾病中西医结合治疗和随访管理专家共识》称之为“肾三联”）能更有效降低DKD患者的蛋白尿。Meta分析也显示，“肾三联”用药能进一步延缓肾功能恶化，减少心血管事件及药物相关高钾血症的发生风险。
此次ASN年会公布的研究来源于美国约翰·霍普金斯大学医学院Mohamad Hanouneh教授报道， 他们采用了RWS回顾性总结了三联用药与其它两药联合治疗T2DM-CKD的效果。结果显示治疗8个月后，三联治疗组96%患者UACR降幅超过50%，SGLT2i组为50%，非奈利酮组为59%（P均<0.01）；三药联合治疗组与非奈利酮组在降低UACR方面无统计学差异，但与SGLT2i组差异显著（P<0.01），提示非奈利酮降低T2DM-CKD患者的蛋白尿机制主要与抗炎相关，与其它药物联用可能有叠加效应，但不完全依赖。此研究为非奈利酮联合RASi、SGLT2i治疗T2DM-CKD提供了更贴近现实情况的循证学证据。![]()
孙林教授与 Mohamad Hanouneh 教授在ABSTRACT 前就该研究进行交流。
另外，联合用药要注意序贯给药、个体化剂量调整，及时检测肾功能与血钾等。未来研究需要在更大的样本量、多中心进行长期随访。目前正在进行的CONFIDENCE研究将回答上述问题，期待结果早日发布。
资料来源：Real-Life Experience on the Effect of SGLT2 Inhibitors vs. Finerenone vs. Combination on Albuminuria in CKD. 2024 ASN meeting #TH-PO105
非奈利酮能够显著降低T2DM-CKD患者心血管疾病风险，减缓CKD的进展。对于已经使用RASi（ACEi/ARB）治疗后UACR>30 mg/g的患者，临床指南推荐应予以非奈利酮治疗。然而，据报道有30%~50%的T2DM-CKD患者并未接受ACEi/ARBs治疗，其中约30%患者在6个月内停止用药。这一现象给如何按指南有序、合理选用一线药物治疗DKD带来了一定困惑。本研究采用RWS观察了使用非奈利酮治疗的DKD患者临床特征，特别是使用ACEi/ARB情况。
使用美国IQVIA（医疗保险公司）纵向访问和裁定数据，对2021年7月~2023年12月期间使用非奈利酮T2DM-CKD患者进行了回顾性研究。纳入的成年人患者至少有12个月连续使用非奈利酮的记录，并按是否使用ACEi/ARB进行分组，分析两组人口统计学、合并症和合并用药情况，以及eGFR和UACR情况等。共有107 456例患者使用非奈利酮治疗，其中49 874例（46.4%）在未同时使用ACEi/ARB的情况下起始非奈利酮治疗，57 581例（53.6%）非奈利酮起始治疗时已使用ACEi/ARB治疗。两组患者的年龄、性别和主要合并症大致相似。与使用ACEi/ARB组相比，未使用组心力衰竭的患病率略高（16% vs 22%）（表1）。
表1. 非奈利酮使用者的人口学特征、合并症和用药情况（根据起始非奈利酮时有无使用ACEi/ARB分组）
在未同时使用ACEi/ARB的非奈利酮患者中，合并用药的比例更低，包括SGLT2i和GLP-1RA。有趣的是，仅有5077例（4.7%）患者在非奈利酮起始治疗180天内开始使用SGLT2i。
6506例患者在开始使用非奈利酮前测量了eGFR和UACR，其中71.4%患者处于KDIGO定义的高或极高进展风险。在非奈利酮起始剂量20 mg治疗的患者中，42.9%的患者处于KDIGO定义的低或中度风险。在同时使用ACEi/ARB治疗的患者中，非奈利酮不同起始剂量亚组间的KDIGO风险分期相当。
35.4%的患者非奈利酮起始治疗时eGFR≥ 60 mL/min/1.73㎡，58.4%的患者非奈利酮起始治疗时UACR≤300 mg/g。
该大型RWS研究中显示，46.5%的患者在起始使用非奈利酮治疗CKD（主要是T2DM-CKD）时没有同时使用ACEi/ARB。表明在本研究人群中，起始非奈利酮治疗时没有按常规均使用ACEi/ARB。尽管有相关指南推荐治疗意见，但在临床实际应用中，医师会根据患者的具体情况采用不同的治疗顺序和组合，以达到最佳的治疗效果。未来研究将观察这种治疗模式对患者心血管、肾脏的保护作用及药物的安全性。目前指南与共识均推荐RASi、SGLT2i和非奈利酮作为T2DM相关CKD的一线用药，但并未规定它们的使用顺序。一般而言，由于RASi应用时间较长，临床医师生习惯首先选用RASi。另外，因临床医学研究伦理要求，几乎所有治疗DKD的新药RCT研究，均在RASi的基础上进行，因此，临床医师在治疗DKD时习惯性优先使用RASi。然而，该大型RWS显示：在美国部分区域46.5%的T2DM-CKD患者在使用非奈利酮时并未同时使用ACEi/ARB。目前这一非RASi首选的非奈利酮治疗新模式对患者eGFR和UACR影响、肾心保护作用及安全性评估正在进行中，希望结果尽早发布，为患者带来新的治疗格局。本文RWS报道显示：在T2DM-CKD治疗过程中，临床医师实际上并没有完全按常规在RASi的基础上使用ns-MRA，其原因尚不清楚。推测除非医源性因素外，首选ns-MRA治疗DKD可能是他们考虑到此药抗炎抗纤维化机制明确，降蛋白尿效果明显，肾心双保作用突出，而其它某些药物治疗过程中可能存在“醛固酮逃逸”、“代谢记忆效应”等，或其它未知考量。总之值得今后从机制与临床进一步探究。目前认为MR过度活化介导的慢性炎症与纤维化可能贯穿T2DM-CKD发生发展的始终，需要早期干预。MR广泛分布于肾脏和心脏等多种组织中，在调控炎症和纤维化病理生理作用扮演重要角色。非奈利酮作为新型MRA，可直接靶向阻断MR过度活化，独立于降压和降糖治疗，精准发挥抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质，有效改善尿蛋白，实现肾心双重获益。该大型RWS提示优先使用非奈利酮治疗T2DM-CKD在临床实践中普遍存在，并有望成为T2DM-CKD靶向炎症纤维化治疗的新策略，值得临床验证，并予以重视。资料来源：Utilization of Guideline-Directed Medical Therapies in Finerenone Users 2024 ASN meeting [FR-PO324]
中南大学湘雅二医院肾内科教授
中华医学会肾脏病学分会常委
中国医师协会内科肾脏病分会常委
中国病理生理学会肾脏病专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会肾脏病专业委员会副主任委员
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