CCSN 2024丨国际IgA肾病领军者专访：解读KDIGO指南更新，明晰IgA肾病管理新动向
文摘
健康
2024-10-29 17:57
北京
近年来，随着对IgA肾病发病机制的深入研究，一些新的治疗靶点和药物正在研发中。其中，布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®，Nefecon）显著延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降、降低蛋白尿及镜下血尿等，且具有良好的安全性，是IgA肾病的首个对因治疗药物，并推动了2024改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）IgA肾病指南（草案）（下文简称“2024版IgA肾病指南”）的更新。在中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）期间，本刊有幸邀请到国际IgA肾病联盟主席&英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授对2024版指南更新要点及临床关注的热点话题逐一答疑解惑，旨在为临床广大医生提供明晰的治疗思路和用药方案。现整理核心内容，供君赏阅。
《肾医线》: 作为更新2024版IgA肾病指南的负责人，您能否分享新版指南在诊断、治疗时机以及治疗策略方面有怎样的更新？
Jonathan Barratt教授：此次新版指南有很大的更新。在诊断、治疗时机方面，2024版IgA肾病指南推荐对所有蛋白尿>0.5 g/d的疑似病例考虑肾活检。因为蛋白尿>0.5 g/d的IgA肾病患者一生之中肾衰竭的风险显著增加，因此此类患者应该始终被考虑在治疗范围内。这与2021版KDIGO肾小球疾病指南不同（2021版指南是将蛋白尿1.0 g/d作为阈值），2024版IgA肾病指南旨在强调早期诊断IgA肾病，从而使患者尽量在疾病早期阶段得到治疗，把治疗窗提前。在治疗策略方面，希望肾脏科医生能同时管理两种疾病：包括治疗IgA肾病的免疫性疾病——驱动IgA免疫复合物形成的免疫性疾病，同时继续管理慢性肾脏病（CKD）——在所有进行性CKD患者中看到的肾脏疾病。在2024版IgA肾病指南更新之前，管理CKD是治疗IgA肾病的重点，我希望今后这不再是重点，重点应该是治疗疾病本身，即阻止致病性IgA（半乳糖缺陷的IgA1[Gd-IgA1]）的产生和IgA免疫复合物的形成，从而阻止它们沉积在肾脏并造成的损害。这是IgA肾病治疗的新模式。就目前情况而言，唯一被证明可以减少致病性IgA（Gd-IgA1）的药物是靶向肠道的布地奈德肠溶胶囊。此外，肾脏科医生需要根据患者的个体情况评估是否进行额外的抗炎治疗，这在某些患者中可能是必要的，可以考虑全身性糖皮质激素或补体抑制剂治疗。关于CKD的管理，包括控制血压、生活方式干预、减少肾小球高滤过和蛋白尿对肾小管间质的影响、降低心血管疾病风险，治疗药物有肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素-血管紧张素双重受体拮抗剂（如司帕生坦）。《肾医线》: 布地奈德肠溶胶囊是2024年KDIGO IgA肾病指南中唯一推荐的对因治疗药物，用于减少Gd-IgA1和IgA免疫复合物的水平。与全身性糖皮质激素相比，其独特之处是什么？
Jonathan Barratt教授：首先，我认为在使用新药时总是需要考虑想要实现的目标。目前研究证据表明仅布地奈德肠溶胶囊可以显著减少致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，意味着它是作用于IgA肾病发病源头的治疗方法。而全身性糖皮质激素是一种高效的抗炎药物，但没有数据显示其能够抑制致病性IgA（Gd-IgA1）的产生。因此，当肾脏科医生想要治疗IgA肾病时，应该选择一种治疗疾病根本原因的药物，这就是布地奈德肠溶胶囊的用武之地。如果想要治疗肾小球炎症时，可以使用短期的全身性糖皮质激素，但切勿使用抗炎治疗来代替针对IgA肾病中正在进行的疾病根本原因的治疗。这与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎的治疗理念相似，我们会给予一种药物来阻断ANCA抗体的产生，比如选用利妥昔单抗、环磷酰胺，而不是糖皮质激素。简而言之，我们首先要治疗IgA肾病的根本原因，那便是使用布地奈德肠溶胶囊阻断致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，全身性糖皮质激素可能有助于控制炎症，但并不是治疗疾病的根本原因。我们看到IgA免疫复合物沉积在系膜区，这就是IgA肾病的原因，也是导致患者肾单位丢失的原因。因此，我们治疗这种疾病的方式必须是阻断循环中的IgA免疫复合物的形成，从而阻断其在肾脏沉积带来的损害。《肾医线》: 2024年KDIGO IgA肾病指南推荐全身性糖皮质激素治疗IgA肾病导致的肾小球炎症，请问这怎么理解？从临床实践的角度来看，我们什么时候考虑使用全身性糖皮质激素？如何与布地奈德肠溶胶囊联合使用？
Jonathan Barratt教授：我们建议所有IgA患者的基线治疗应该是一种阻断致病性IgA（Gd-IgA1）产生的药物，截止目前，唯一能做到这一点的药物是布地奈德肠溶胶囊。而在抗炎治疗方面，并非所有患者都需要额外的抗炎治疗，因为他们没有显著的炎症。但如果患者确实需要额外的抗炎治疗，目前可使用全身性糖皮质激素或补体抑制剂。2024年KDIGO IgA肾病指南建议使用非常短的全身性糖皮质激素减量方案进行抗炎治疗。在未来，全身性糖皮质激素将在我们的药物使用顺序中越来越靠后，因为将有更安全的补体抑制剂可用。《肾医线》: NEF-101和NEF-105研究揭示了布地奈德肠溶胶囊在健康受试者中的药代动力学特性和对皮质醇的抑制效应。请问有哪些重要发现？临床意义是什么？
Jonathan Barratt教授：布地奈德肠溶胶囊的作用机制是在肠道黏膜免疫系统中以高浓度输送糖皮质激素布地奈德而发挥作用。由于高首过代谢效应，大部分布地奈德被肝脏代谢，只有少量进入循环系统，大致相当于7 mg口服泼尼松龙的暴露剂量。因此，对于一些患者而言，这种剂量的糖皮质激素对机体的影响几乎是不可察觉的，不会有不良反应。在有些患者中，也可能会观察到一些轻微的糖皮质激素相关不良反应。这与我们在Ⅲ期临床研究中看到的一致。综上，16 mg/d的布地奈德肠溶胶囊平均仅相当于7 mg的泼尼松龙，对患者来说更安全、更可耐受，更不会产生毒副作用。《肾医线》: 作为多项IgA肾病研究的发起人，您认为布地奈德肠溶胶囊应该用作一线基础治疗，以降低Gd-IgA1和IgA免疫复合物水平，然后根据疾病进展和患者情况与其他药物联合使用吗？
Jonathan Barratt教授：我认为治疗IgA肾病的根本方式是预防致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，这是首要任务，这也是布地奈德肠溶胶囊的用武之地。接下来我们需要做出的临床决策是，正如我之前所说，我们是否需要添加一种抗炎药？这将导致我们考虑哪种药物可以与布地奈德肠溶胶囊联合，以提供额外的抗炎效果。需要记住的是，虽然布地奈德肠溶胶囊的主要效果是在肠道黏膜中发挥作用并抑制致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，但也会有一定的系统吸收，所以可以在肾脏本身内提供直接的抗炎效果。但在那些有显著炎症的患者中，我们可能暂时需要添加抗炎药物。这就是我们如何管理疾病的免疫学方面。此外，在我看到的大多数患者中，他们已经发展为CKD，肾功能已经受损，所以还需要同时开始一般的CKD管理，可用使用RASi、司帕生坦或SGLT2i。需要明确的是，不能使用这些药物替代布地奈德肠溶胶囊对IgA肾病的免疫性疾病进行的对因治疗，必须在布地奈德肠溶胶囊的基础上联合治疗。《肾医线》: 随着布地奈德肠溶胶囊在中国的成功批准，中国肾脏科医生对这种新的IgA肾病治疗策略有了更好的理解。请问Gd-IgA1在IgA肾病的临床诊断和治疗中扮演什么角色？具有怎样的重要性？
Jonathan Barratt教授：有很多关于Gd-IgA1在IgA肾病中作用的研究，包括在美国和欧洲，以及在中国都有很多研究。当我们查看所有研究时，发现Gd-IgA1在IgA肾病患者中增加，这是免疫复合物形成的主要原因。目前尚无临床验证的检测方法用于临床实践中常规测量Gd-IgA1。研究数据显示，Gd-IgA1水平越高，患者预后越差，未来发展为肾衰竭的可能性越大。我们现在通过这些新药看到的是Gd-IgA1的减少与蛋白尿的减少有关，并且与肾功能的保存有关，使肾衰竭的可能性降低。虽然还处于早期阶段，但我认为我们清楚地看到了Gd-IgA1与疾病本身之间的联系，那就是减少Gd-IgA1的药物可以保护肾脏免受进一步的损害。- 主要研究领域为IgA肾病的发病机制以及肾小球疾病、多个系统相关性肾病以及慢性肾脏病并发症，尤其是肾性贫血。
- 英国国家罕见肾病登记中心（RaDaR）IgA肾病罕见病组负责人、英国莱斯特大学生命科学部肾脏研究组组长
- 国际IgA肾病联盟（the International IgA Nephropathy Network，IIGANN）主席，FDA和美国肾脏病学会肾脏健康倡议：确定IgA肾病临床试验替代终点工作组的成员，英国肾小球肾炎临床研究小组联合主席，KDIGO肾小球疾病临床实践指南编写组IgA肾病内容部分负责人
- 多项IgA肾病国际随机对照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的首席研究员，并作为IgA肾病新疗法的专家证人出席了FDA和EMA。是美国肾脏病学会Kidney International and Clinical Journal编委会成员，英国肾脏研究资助委员会成员
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