CCSN 2024丨杨琼琼教授：从代谢视角探索心肾共治的新策略
文摘
健康
2024-10-29 17:57
北京
早在2004年美国国立卫生研究院国家心肺和血液研究所首次提出心肾综合征（CRS）的定义，到2007年世界肾脏学会议上Ronco等人提出的被广泛认可的CRS定义，再到后续KDIGO/ADQI专家共识的发表，每一次进步都揭示了心肾之间复杂而微妙的相互作用。尽管以上提到的这些综合征已得到充分认可，但医学界越来越意识到，代谢异常在心血管与肾脏双向相互作用中发挥着关键的病理生理作用。在刚刚过去的中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）上，中山大学孙逸仙纪念医院肾内科杨琼琼教授介绍了代谢异常在心肾综合征中的重要作用，并从改善代谢角度探讨了心肾综合征的相关治疗药物。
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心肾综合征（CRS）是指心脏或肾脏中的一个器官急性或慢性功能障碍引起另一器官急性或慢性功能障碍。代谢异常既是心肾损伤的结果也是参与心肾损伤的重要机制。2009年有学者提出心肾-代谢综合征（cardiorenal metabolic syndrome）的概念，广泛的定义为患有心血管疾病（CVD）或慢性肾脏病（CKD）合并代谢综合征。2023年10月美国心脏协会提出全新的心血管-肾脏-代谢综合征（cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM）概念。CKM被定义为一种以代谢危险因素、CKD和CVD之间的病理生理相互作用为特征的全身性疾病，可导致多器官功能障碍和较高风险的不良心血管结局。这些概念提示我们需更加关注心肾与代谢健康问题。
心肾代谢异常可表现为机体水平和细胞水平的异常。机体水平上，胰岛素抵抗与脂肪代谢异常既是心肾损伤的特征，又是促进心肾疾病进展的关键因素，同时二者又相互影响、促进，形成恶性循环。在细胞水平，心肌细胞和近端肾小管细胞在缺血缺氧损伤时发生相似的代谢重编程，即主要代谢途径从脂肪酸氧化变为糖酵解。这种改变直接导致细胞能量供应不足，同时脂肪酸异常代谢也会导致细胞损伤。此外，代谢重编程也间接影响HIF-1α、mTOR、AMP、SIRTs等信号通路，介导细胞损伤及纤维化。在机体层面，细胞的代谢重编程还会影响循环血糖、血脂水平。因此，从代谢视角，CRS的治疗策略应包括改善胰岛素抵抗、调控葡萄糖/脂肪代谢、调控细胞能量代谢等。在具体的药物选择上，要发挥已有心肾治疗药物的代谢调控作用，也要关注调控代谢药物的心肾保护作用。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是CKM的一线用药，除调控血糖、保护心肾机制外，还可作用于营养敏感信号通路，改善线粒体功能、胰岛素抵抗、炎症和氧化应激，同时产生类似禁食的代谢反应，改善细胞能量代谢。非奈利酮可以改善CKM患者的心肾结局，包括减少心衰住院、复合肾脏终点、全因死亡等事件，也可以改善慢性肾脏病（CKD）合并2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可能通过改善血糖、减少动脉粥样硬化、刺激利尿从而减少糖尿病合并CKD患者的心衰事件风险，延缓CKD进展；此外GLP-1受体激动剂还可以间接影响脂肪、肌肉、肝脏组织的能量代谢。他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂等调脂药物对于CRS患者安全且有效，其中阿托伐他汀还可以通过减少尿蛋白或增加肌酐清除率来减缓CKD进展。左卡尼汀和曲美他嗪、辅酶Q10通过不同途径调节细胞代谢，改善心肌细胞功能，同时也可能改善CKD患者的预后。目前越来越多的研究、指南开始关注心肾功能不全合并代谢性疾病的诊治。CKM新概念的提出强调共病共治，以心肾风险进展为目标的综合管理，针对CKM的根本驱动因素——代谢调控是未来心肾综合征治疗的方向之一。
中山大学孙逸仙纪念医院肾内科主任
中华医学会肾脏病学分会委员
中国医师协会肾脏内科医师分会常务委员
中国老年保健医学研究会老年肾病防治分会副主任委员
IIgANN-China学术委员会委员
广东省医学会肾脏病学分会副主任委员
广东省医疗行业协会肾内科管理分会主任委员
《中华肾脏病杂志》编辑委员会委员
《国际泌尿系统杂志》编辑委员会委员
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