荣誉是动力，探索无止境——ASN 2024 John P. Peters奖获得者实验室研究进展

文摘 2024-11-22 18:00 北京

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编者按

在2024年美国肾脏病学会年会-美国肾脏周（Kidney Week 2024）上，西北大学范伯格医学院院长、范伯格心血管肾脏研究所所长Susan E. Quaggin博士被授予John P. Peters奖，以表彰她在改善患者生活以及促进人们理解肾脏在健康和疾病中作用方面所做出的杰出贡献。此外，她还是在Kidney Week 2024上展示的多篇研究摘要的作者。本文分享Susan E. Quaggin博士对此次获得John P. Peters奖的心情，以及其团队的部分研究成果。

获奖感言：荣誉是动力，探索无止境

Quaggin博士接受采访表达了对此次获奖的心情。荣获今年的John P. Peters奖，她感到无比激动。能够在每日清晨醒来便投身于自己热爱的事情——这也是她职业生涯始终如一的追求，而且又因此获得业内认可，她有些愧不敢当。她尤其为自己实验室的、与之共同工作的同仁感到骄傲，因为在本次会上，他们有多人展示了研究成果。

2024年ASN年会上举行的两场最新突破性临床试验专场，真正凸显了我们在肾脏病学领域所取得的巨大进步，此外，很多令人难以置信的试验正在积极进行，这些都标志着我们已经真正进入了肾脏病学发展的新时代。

Quaggin博士指出，Kidney Week是肾脏病学领域一年中备受期待的时光，在这里，你可以接触到最前沿的临床与科学进展，也是故友重逢、结识新朋的绝佳契机。今年ASN开幕式上，ASN理事会成员、ASN主席Deidra C. Crews教授极具震撼力的演讲，象征着ASN对多样性和包容性的坚定承诺，并倡导肾脏健康重新定义标准。因此，响应她的号召，后续Quaggin博士将思考如何利用自己的平台与他人合作，真正推动我们共同的肾脏健康之愿景的实现。

团队研究进展

1. 糖尿病肾病领域

SGLT2抑制改变糖尿病肾病中的蛋氨酸代谢^[1]

本研究旨在探索糖尿病肾病（DKD）中，SGLT2抑制激活的细胞特异性代谢途径是其获益的基础。取10周龄雄性Sglt2突变（MT）和野生型（WT）且分别被喂食正常饲料或高脂饲料（HFD，60%的热量来自脂肪）8周或18周的小鼠肾脏。对从整个肾脏制备的文库进行单细胞RNA测序（scRNA seq）。肾皮质的代谢组学分析由Metabolon, Inc.进行。将蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂（MAT2Ai，10 mg/kg体重）注射到先前已暴露于HFD 8周的WT/MT小鼠的腹腔内。对从肾皮质制备的文库进行Bulk RNA测序和CUT&RUN（靶区裂解和核酸酶释放）。

结果显示，MT和WT小鼠在HFD诱导的肥胖程度上相似，但MT小鼠观察到代偿性过度摄食。喂食HFD的小鼠出现葡萄糖不耐受（WT>MT）。

WT-HFD小鼠组肾损伤的分子和功能标志物，包括血清肌酐、KIM-1、凋亡细胞数量和白蛋白尿均较高。scRNA seq分析显示，出现了一类新的近端小管细胞（PTC-H），主要发现于WT-HFD中。PTC-H中与上皮-间质转化、凋亡和炎症相关的基因表达增加。

代谢组学分析揭示了WT-HFD与MT-HFD之间的差异；蛋氨酸循环的代谢产物，包括S-腺苷蛋氨酸（SAM），在MT-HFD中优先增加。MAT2Ai通过下调nfκb靶基因的表达而抑制MT的肾脏保护作用。组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3）是与炎症信号传导相关的基因中基因组非活性区域的标志物，其在MT-HFD中增加。特别是，MT-HFD中，NFκB靶基因Fos、Jun和Junb启动子处H3K27me3增强。在WT中已经存在H3K27me3的宽峰区域，H3K27me3大多保持不变。MT-HFD中，MAT2Ai减少了H3K27me3在SAM调节基因的沉积。

因此，在糖尿病肾病中，SGLT2抑制通过蛋氨酸代谢调节，来使抑制性组蛋白甲基化的区域特异性增强，从而阻止一类新的具有炎症表型的PTC的出现。

SGLT2基因敲除对射血分数保留的心力衰竭的影响^[2]

EMPEROR-Preserved试验的临床数据显示，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）可降低HFpEF患者的住院率和死亡率。然而，抑制肾限制性SGLT2协同转运蛋白后产生心脏保护作用的机制尚不完全清楚。此外，药物的靶向与脱靶效应仍不明确，而明确的解释将有助于更有针对性地开发药物治疗。本研究旨在探究SGLT2i靶向药物作用的影响。

我们使用SweetPee（SP）Slc5a2功能丧失模型结合高脂饮食（HFD）L-NAME诱导的HFpEF模型，来模拟新发HFpEF中SGLT2靶内抑制的效果。对8~10周龄的SP或野生型（WT）小鼠饲喂60%HFD+L-NAME（0.5 g/L）或正常饮食（ND），持续8周。每两周对动物进行一次超声心动图检查、血压测量和体重监测，并在处死和采集组织前进行运动耐量测试以评估其心血管功能。同时记录这些动物的肺湿干重比，作为肺水肿的证据。

结果显示，超声心动图数据显示射血分数无显著差异，符合HFpEF的特征；然而，与SP HFD+L-NAME组相比，WT HFD+L-NAME组显示出E/e’有升高趋势，提示左心室充盈压升高，而这是心力衰竭的一个标志。此外，WT HFD-L-NAME组还表现出收缩压和舒张压升高、肺湿干重比增加以及跑步机测得的跑步距离减少的趋势。这些变化表明，SP基因型对HFD-L-NAME模型诱导的早期HFpEF具有保护作用。

这些结果表明，在患者中观察到的心脏保护作用可能源于SGLT2协同转运蛋白的靶向药物抑制。未来的研究方向将包括确定潜在的保护性分子途径，以及区分靶向与脱靶效应。

2. IgA肾病领域

鉴定影响IgA肾病中系膜细胞的细胞决定因素^[3]

IgA肾病的特征之一是肾小球系膜中以IgA为主的自身免疫复合物沉积。然而，导致这些IgA肾病（IgAN）免疫复合物在系膜细胞上优先聚集的遗传调控因子尚未明确。

本研究利用磁分级细胞分析平台（称为LEAPFROG，用于大规模表型功能基因组学），结合基因组规模的CRISPR/Cas9汇集筛选在原发性系膜细胞和其他未受影响/非系膜肾脏细胞类型中的并行应用，将鉴定出驱动自身免疫复合物在系膜细胞上主要聚焦的细胞表面成分。使用汇集的细胞表面蛋白质组文库，系统地分析单个细胞表面蛋白对半乳糖缺乏型IgA诱导的IgAN复合物沉积敏感性的影响。为了富集具有高水平或低水平IgAN复合物沉积表型的系膜细胞亚群，我们可以使市售单克隆抗Gd-IgA1抗体或体外纯化的IgAN复合物功能化，以用于我们的平台上。基于下一代测序的引导RNA富集分析，系统比较系膜细胞与非系膜细胞上IgAN复合物沉积聚集的调控因子，有望鉴定出调控IgAN复合物诱导的系膜细胞增殖和活化的细胞成分。

我们已完成针对细胞表面组的慢病毒CRISPR引导RNA文库构建，该文库包含3000个独特的表面蛋白，总共有12 450个独特的引导序列。我们已生成用于生产半乳糖缺乏型IgA的cosmc敲除DAKIKI细胞系。这些试剂与KM55抗体一起，正被用于原发性系膜细胞的表型筛选，以鉴定影响IgA肾病的遗传决定因素。

因此，预计使用基于LEAPFROG技术的CRISPR-cas9功能丧失型表型筛选方法，将能够鉴定出IgAN的潜在药物靶点。

3. 急性肾损伤领域

基于纳米载体的靶向炎症肾脏内皮细胞的方法^[4]

精确的内皮细胞（EC）药物递送是促进AKI新型治疗药物开发的一种潜在策略。本研究开发了用于增强药物递送至炎症肾脏内皮细胞的纳米载体。

采用两种针对炎症肾脏内皮细胞的高亲和力肽修饰PEG-b-PPS胶束（MC）。第一种肽（CYNTTTHRC）据报道能与炎症内皮细胞（IEC）特异性结合，并且与先前与缺血再灌注损伤（IRI）相关的Scube 1和2同源。第二种肽（CLPVASC）据报道能与肾脏特异性结合。通过动态光散射（DLS）评估了平均MC直径（25 nm），且多分散性指数（PDI）<0.1。通过MALDI-TOF MS、cryoTEM和SAX检测显示，添加双肽后MC形态保持一致。在体内研究中，我们使用了肾蒂夹闭30分钟诱导的单侧IRI啮齿动物模型。

活体光学成像系统（IVIS）分析显示，与对侧（非炎症）肾脏相比，缺血肾脏对靶向MC的摄取显著增加（3.4倍，P<0.0001）。与非靶向MC相比，其摄取也显著增加，同时，其他主要器官（如肝脏、心脏和肺）的脱靶摄取显著减少（n=8，P<0.0001）。

本研究表明，基于肽的靶向可以增强MC向缺血后肾脏的递送。这代表了一项重大的技术进步，能够改善新型肾脏治疗药物的靶向递送。

参考文献：

1. Hiroshi Maekawa, et al. SGLT2 Inhibition Alters Methionine Metabolism in Diabetic Kidney Disease. FR-PO276 — 2024 ASN.

2. Margaret E. Fain, et al. Effects of Global SGLT2 Knockout on Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. SA-PO278 — 2024 ASN.

3. Ranjit S. Atwal, et al. Identification of Cellular Determinants Impacting Mesangial Cells in IgA Nephropathy. TH-PO540 — 2024 ASN.

4. Boaz Y. Bishop, et al. Nano-carrier Based Approach to Target the Inflamed Kidney Endothelium. FR-PO189 — 2024 ASN.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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