对话IKMG创始成员Nelson Leung:理解和管理具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病 | ASN大咖访谈

文摘   2024-11-18 18:00   北京  


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编者按

梅奥诊所(Mayo Clinic)的Nelson Leung教授是国际肾脏与单克隆丙种球蛋白病研究组(IKMG)创始成员,其提出了具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)的概念,并在治疗副蛋白相关肾脏疾病方面作出了重大贡献。在2024年美国肾脏病学会年会—美国肾脏周(Kidney Week 2024)上,Leung教授进行了两场主题报告,分别围绕“理解与管理MGRS”“MGRS与补体介导的肾小球损伤”展开。我们有幸邀请到Nelson Leung教授,就MGRS话题进行了深入探讨。现整理成文,供肾脏科医生学习参考。


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具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病(MGRS)具体包括哪些类型?


Dr. Leung:与MGRS相关的肾脏疾病主要有四大类型。

  • 第一类是沉积病,它可以进一步分为有组织沉积和无组织沉积。有组织沉积的代表疾病包括免疫球蛋白淀粉样变性、免疫触须样肾小球病以及罕见的单克隆纤维性肾小球肾炎。在无组织沉积的疾病中,主要包括单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)和伴有单克隆免疫球蛋白沉积的增生性肾小球肾炎(PGNMID)。

  • 第二类是晶体沉积病,代表疾病有轻链近端小管病、晶体储存组织细胞增生症和晶体免疫球蛋白血症。

  • 第三类是由单克隆免疫球蛋白引起的C3肾小球病。

  • 第四类是与单克隆免疫球蛋白相关的血栓性微血管病。


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MGRS与补体介导的肾小球损伤之间复杂的联系是如何形成的?


Dr. Leung:有多项证据表明单克隆免疫球蛋白能够激活补体系统。间接证据是,如果观察50岁以上患有C3肾小球病的患者,你会发现大约70%~80%的患者同时患有单克隆免疫球蛋白病,这一比例远高于该年龄段普通人群中单克隆免疫球蛋白病的发病率(通常仅为5%左右)。直接证据则来自一份记录详尽的病例报告,该报告显示λ轻链通过激活C3结合因子H来激活补体。此外,法国研究团队也进行了详尽的实验,结果表明单克隆蛋白可以是各种与补体因子结合的自身抗体,且这些患者体内可能存在激活补体系统的多克隆抗体。因此,有充分的证据表明单克隆免疫球蛋白能够激活补体系统,从而导致肾脏损伤。

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目前针对MGRS有哪些有效的管理策略?


Dr. Leung:管理MGRS的关键是克隆导向治疗。一旦确诊患者患有MGRS相关的肾脏疾病,就需要找到负责单克隆免疫球蛋白的克隆,并进行针对性治疗。这一策略对大多数MGRS相关的肾脏疾病都有效。然而,对于与单克隆免疫球蛋白相关的血栓性微血管病患者,我们可能还需要采取额外的措施来阻止血栓性微血管病的发展。血浆置换可能是一个选择,但目前尚不清楚其效果是否优于单独使用补体C5抑制剂(如依库珠单抗)。其原因是,虽然深度的血液学缓解可以阻止血栓性微血管病的进展,但血液学缓解通常需要一段时间才能发生。然而,肾脏损伤很快就会变得不可逆,因此,在等待血液学缓解发生的同时,需要使用C5抑制剂来阻止肾脏损伤。

市场上还有其他补体抑制剂正处于上市审批阶段和处于临床试验阶段,因此不一定非得使用依库珠单抗或瑞利珠单抗(ravulizumab),但可以肯定的是,这些药物确实需要在这种临床情境下进行测试。

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目前在MGRS的精确诊断和治疗方面有哪些新的进展和认识?


Dr. Leung:确实有一些敏感度更高的测试技术正在出现。例如,在单克隆蛋白检测方面,一些学术中心正在转向基于质谱的平台来检测单克隆蛋白。此外,还有一些有助于识别导致MGRS的克隆的分子技术(如RNA-seq)正在涌现。所有这些方法都有助于确定哪个克隆负责MGRS,从而更好地指导我们进行克隆导向治疗。更敏感的单克隆蛋白检测技术也将使我们能够更准确地评估治疗反应。


链接相关摘要



膜增生性肾小球肾炎中单克隆λ轻链激活补体的旁路途径

Activation of the alternative pathway of complement by monoclonal lambda light chains in membranoproliferative glomerulonephritis

S Meri, et al. J Exp Med. 1992 Apr 1;175(4):939-50. 


免疫病理学证据表明,补体旁路途径(AP)的激活参与了膜增生性肾小球肾炎(MPGN)和免疫球蛋白A肾病。本报告描述了一种从一例低补体MPGN患者的血清和尿液中分离出的AP功能障碍相关因子。

我们在患者的肾脏中观察到大量肾小球沉积物,包括C3、备解素(又称“P因子”)以及末端补体成分。患者的血清中AP溶血活性几乎缺失。当与新鲜正常血清混合时,患者的血清在37℃下孵育30分钟期间诱导了96%的C3转化。我们发现这种活性是由一种循环因子引起的,通过免疫化学特征分析证明其为46 kD的单克隆免疫球蛋白λ轻链(L)二聚体(λL)。纯化的λL(而非来自L链病患者的对照λ或κL链)以剂量和离子强度依赖的方式激活AP。在功能上,λL与C3肾炎因子(一种针对AP C3转化酶C3bBb的自身抗体)的区别在于其无法结合并稳定C3bBb酶。相反,我们观察到λL直接与AP控制因子H相互作用。因此,λL代表了一种新型免疫球蛋白相关的AP激活因子,具有在液相中启动补体旁路途径激活的能力。

单克隆免疫球蛋白和多克隆免疫球蛋白均参与单克隆丙种球蛋白病相关性C3肾小球病中的补体活化

Both Monoclonal and Polyclonal Immunoglobulin Contingents Mediate Complement Activation in Monoclonal Gammopathy Associated-C3 Glomerulopathy. 

Sophie Chauvet, et al. Front Immunol. 2018 Oct 2:9:2260. 


C3肾小球病(C3G)是由补体旁路途径(AP)的获得性或遗传性异常引起的。近期,伴有单克隆免疫球蛋白(MIg-C3G)的C3G被纳入“具有肾脏意义的单克隆丙种球蛋白病”疾病谱。然而,MIg-C3G中补体失调的机制尚未明确,且单克隆免疫球蛋白的致病作用也不清楚。法国巴黎欧洲乔治·蓬皮杜医院的Sophie Chauvet等开展研究,在41例MIg-C3G患者中探讨了可能的补体失调机制。

结果显示,44%和78%的患者分别出现C3水平降低和sC5b-9升高,而C3和sC5b-9均为C3和C5转化酶活化的生物标志物。在28例接受检测的患者中,2例(7%)检出罕见致病性变异,表明大多数患者的疾病为获得性。在41例患者中,20例(49%)检出抗补体自身抗体,包括抗FH抗体(17%)、抗CR1抗体(27%)、抗FI抗体(5%)以及C3肾炎因子(7%),且77%的患者为多克隆抗体。使用辅因子检测发现,来自9例中有3例和7例中有4例分别具有抗FH或抗CR1抗体的患者的纯化IgG可使AP的调节发生改变。通过流体相和固相AP活化实验,我们发现34例MIg-C3G患者中22例(65%)患者的总纯化IgG能够增强C3转化酶活性。在5例有记录病例中,我们发现C3转化酶活性的增强主要由单克隆免疫球蛋白引起,从而为C3G中补体失调的新机制铺平了道路。

总体而言,这些结果强调了多克隆和单克隆免疫球蛋白在MIg-C3G中的共同作用。它们为治疗方法提供了直接见解,并为基于针对B细胞克隆的化疗或免疫抑制治疗的个性化治疗策略开辟了潜在途径。


 



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(来源:《肾医线》编辑部)


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