CCSN 2024 | 李贵森教授：靶向补体治疗IgAN的进展与展望

文摘 2024-11-02 10:00 北京

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编者按

IgA肾病（IgAN）是一种常见的原发性肾小球疾病，其特征是肾小球内IgA沉积，临床表现为血尿和/或蛋白尿，严重可导致肾功能不全。目前无有效的血清和尿液生物标志物用于诊断IgAN，诊断需要依靠肾活检。靶向补体治疗是近年来在IgAN治疗领域中涌现的一种新型治疗方法，主要基于补体系统在IgAN中的病理机制，在IgAN的治疗中显示出巨大的潜力。

在今年中华医学会肾脏病学分会2024年学术年会（CCSN 2024）上，四川省人民医院暨肾脏病临床研究所的李贵森教授以“靶向补体IgAN治疗的进展与展望”为题做了精彩报告。本刊整理核心内容，以飨读者。

IgAN的治疗目标及迄今为止批准的治疗药物

《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查草案）》推荐，确定有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者，如蛋白尿≥0.5 g/d（或同等水平），无论是否已接受治疗，都应开始治疗/额外治疗。有进行性肾功能丧失风险的IgAN患者的治疗目标，是在患者的余生中将肾功能丢失率降至每年<1 ml/min^[1]。

IgAN目前有多种治疗方法，通过不同的机制缓解病情，改善患者预后。支持治疗包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素A受体拮抗剂（ETA）（如Sparsentan）以及新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）等。免疫调节或抑制治疗包括羟氯喹、全身激素和吗替麦考酚酯（MMF）等（图1）。病因治疗有Nefecom，旨在减少肠道黏膜来源的致病性IgA的产生。靶向B细胞治疗有BAFF/APRIL抗体和APRIL抗体。同时，靶向补体治疗作为一种新兴的治疗策略，通过抑制补体系统的异常激活来减轻肾小球炎症和损伤。

图1. 2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南

IgA肾病发病机制

多项研究表明，IgAN 是一种自身免疫性疾病。已经提出了“多重打击”假说来解释 IgAN 的发病机制。具体来说，IgA 肾病患者循环中的半乳糖缺陷型 O 糖（Gd-IgA1）水平增加， Gd-IgA1被抗 Gd-IgA1 抗体识别为自身抗原，导致免疫复合物形成。一些免疫复合物沉积在肾脏中并激活系膜细胞，系膜细胞开始增殖并产生大量细胞外基质、细胞因子和趋化因子，部分细胞因子可引起足细胞损伤，导致蛋白尿产生。这一系列发病过程可能受各种环境和遗传因素的影响（图2）^[2]。

图2. IgA肾病发病机制假说

IgA肾病与补体系统

补体系统是免疫系统的重要组成部分，通过凝集素途径、经典途径和替代途径三种方式被激活。这些激活途径的共同点是，都能通过水解作用将C3转化为C3(H2O)或者通过识别各种病原体相关分子模式（PAMP）、危险相关分子模式（DAMP）以及抗原抗体免疫复合物作为触发因素，进而形成C3转化酶和C5转化酶。这些转化酶将C3裂解成C3a和C3b，将C5裂解成C5a和C5b。C3b的生成在病理上尤为重要，因为它可以进一步参与到所有补体途径的转化酶中，形成一个关键的扩增环。C3b通过结合特定的受体，参与调理靶标并促进有害抗原的吞噬和清除。C5b则与其他组分C6-C9结合，形成膜攻击复合物（MAC），从而直接裂解并杀死靶细胞。C3a和C5a则介导多种重要的生理活性，是炎症反应中的核心成分^[3]。

1973年，Evans等在4例IgAN患者肾活检组织中检测到IgA、C3和properdin (P)，但无Clq^[4]。补体成分与肾组织病变严重程度相关，包括C3、P、C4Bp和C9^[5]。研究表明，活化C3水平的升高可能是疾病进展的血清学标志物^[6,7]。循环 FHR-5 水平是 IgAN 进展的独立危险因素^[8]。补体活化标志物sC5b-9和Bb片段在新月体型IgAN患者中升高^[9]。潜在的系膜IgA沉积与轻微血尿、系膜细胞增生和肾小球巨噬细胞浸润有关，尤其是伴有IgA和C3联合沉积的情况^[10]。

一项全基因组关联研究（GWAS）发现，IgAN的遗传表观涉及多个关键生物途径，包括抗原递呈和表达（如MHC区域）、黏膜免疫和天然免疫包括调节黏膜IgA的产生（如TNFSF13、HORMAD2、LIF/OSM）、病原体的天然免疫反应（如HORMAD2、DEFA、CARD9、ITGAM-ITGAX和VAV3）以及补体系统（如CFHR1/3和ITGAM-ITGAX）^[11]。系膜细胞原位产生的 collectin11 可能通过诱导补体激活，在部分 IgA 肾病患者的肾损伤中发挥重要作用^[12]。补体蛋白及其多态性与IgAN严重程度之间的关联，主要体现在肾小球病理变化、血浆补体蛋白水平变化以及遗传多态性等位基因与疾病严重程度的相关性^[13]。补体系统的活化现象在血浆、肾组织和尿液均被观察到（表1））^[8,13-20]。

表1. IgA肾病中的补体活化

一种人源化IgA1小鼠模型中，经干酪乳杆菌细菌壁提取物（LCWE）和完全弗氏佐剂（CFA）黏膜刺激后，小鼠肾小球中出现IgA1和Gd-IgA1沉积，伴随补体C3沉积，导致严重的系膜病变和肾小球硬化，血尿和白蛋白尿出现，反映了IgAN的主要病理特征^[21]。对IgAN患者的尿液进行液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）分析，发现补体蛋白的异常表达与肾功能损害和肾组织病变显著相关^[22]。有研究表明，尿液C4d水平升高与IgAN患者肾功能下降、蛋白尿增多和其他临床不良指标相关，且可作为预测疾病进展和治疗反应的生物标志物^[23]。

靶向补体治疗

靶向甘露聚糖相关凝集素结合丝氨酸蛋白酶（MASP）治疗

MASP是凝集素通路的重要成分，Narsoplimab作为MASP2的抗体，已经在血栓性微血管病中做了系列临床研究。一项IgANⅡ期临床分两个亚组，联合激素或单用Narsoplimab（与安慰剂对照），结果表明，Narsoplimab 治疗安全、耐受性良好，并且可能使晚期 IgAN 高危患者的蛋白尿和估算肾小球滤过率（eGFR）有临床意义的改善^[24]。另一项Ⅱ期临床研究结果显示，Narsoplimab延长治疗显著降低IgAN患者蛋白尿^[25-27]。

靶向B因子治疗

IgAN患者的血浆补体C5a、Ba因子和Gd-IgA水平较高，与蛋白尿和肾功能损害程度相关。免疫抑制治疗能显著降低这些水平，并改善患者的肾功能和蛋白尿。提示B因子可能是IgAN活动度和治疗靶点的潜在生物标志物^[28]。Iptacopan （LNP023）是一种口服近端替代补体抑制剂，能与 B因子特异性结合。一项针对IgAN患者的随机双盲研究发现，Iptacopan （LNP023）能显著减少患者的蛋白尿，且观察到补体生物标志物水平的持续降低^[29]。

靶向C3治疗

针对C3肾小球病患者的48周开放标签Ⅱ期研究表明，Pegcetacoplan（一种靶向C3和C3b的抑制剂）能显著降低患者的蛋白尿水平，改善血清白蛋白水平，并维持eGFR稳定^[30]。

靶向C5治疗

对于已经接受了最大耐受剂量的RASI治疗但仍持续蛋白尿的IgAN患者，选择性C5a受体抑制剂avacopan在短期治疗内显示出了一定的安全性和有效性，约50%的患者蛋白尿有所改善。尽管这是一项小型短期研究，但结果提示延长avacopan治疗时间可能会带来更大的益处^[31]。

越来越多的临床试验正在探索补体相关药物在治疗IgAN中的潜力，从最初的罕见病已扩展到更常见的肾脏疾病，为广泛的患者群体带来希望。同时，一系列靶向补体系统的药物正在研发中，部分已获得批准（图4）^[32,33]。

图4. 补体级联和目前正在开发或已批准的补体抑制剂示意图

总结

靶向补体治疗在IgAN等多种肾脏疾病中展示了显著的安全性和有效性。通过抑制补体系统的过度激活，可以有效减轻蛋白尿，改善肾功能，为患者提供了一种新的治疗选择。此外，补体相关生物标志物的监测不仅能预测疾病进展，还能指导免疫抑制治疗的选择和方案，为个性化医疗提供了重要依据。未来，随着更多靶向补体治疗药物的研发和应用，将为肾脏病患者带来更好的治疗效果和生活质量。

参考文献

（上下滑动可查看）

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