撰文：paperplaneIN
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最初看到“整合酶抑制剂”这个词已经过去十二年，从最早的拉替拉韦钾(艾生特）到现在的卡替拉韦(长效针剂），全世界的绝大部分患者都已经在使用整合酶抑制剂。
整合酶抑制剂特别是第二代（如多替拉韦），因其高耐药性屏障和较少的副作用，已被广泛应用于一线治疗方案中，其优点也足够满足健健康康地吃一辈子。
而且，研发的机构担心该药类应用范围扩广后，其“高耐药屏障”的特点也逐渐受损（也是怕一些小调皮不按时吃药搞出耐药株），进而已开始研发第三代整合酶，让我们一起来看看相关信息吧。
”
HIV药物类别
逆转录酶抑制剂（NRTIs和NNRTIs）：
优点：是HIV治疗的基础药物，广泛使用。
缺点：部分药物耐药性屏障较低，副作用如肝毒性较常见。
蛋白酶抑制剂（PIs）：
优点：耐药性屏障高，对耐药病毒株有效。
缺点：药物相互作用多，可能引发代谢问题。
整合酶抑制剂（INIs）：
优点：如多替拉韦，耐药性屏障高，副作用少，成为一线治疗药物。
缺点：部分早期药物耐药性较低。
融合抑制剂：
优点：阻止病毒进入细胞，有效抑制HIV感染。
缺点：注射剂型，使用不便，价格较高。
CCR5拮抗剂：
优点：针对特定病毒株有效。
缺点：适应症有限，仅对CCR5病毒株有效。
每类药物在作用机制、耐药性、便捷性等方面各有优势，但副作用和耐药性问题仍需综合考虑。单独的抗逆转录病毒药物（很少有例外）不能长时间的对抗HIV病毒感染，通常采用联合疗法以提高疗效并减少耐药性风险，所以必须多种药物联用来达到持续的效果。因此，目前的标准治疗是利用抗逆转录病毒联合治疗药物。
比如，Kocitaf 是一种抗逆转录病毒药物的复方药物，包含三种活性成分：多替拉韦（Dolutegravir, DTG）、恩曲他滨（Emtricitabine, FTC） 和 替诺福韦艾拉酚胺（Tenofovir Alafenamide, TAF）。这些成分属于不同的药物类别，共同作用于HIV的不同生命周期，抑制病毒复制。
Kocitaf药物组成：
多替拉韦（DTG）：多替拉韦是第二代整合酶抑制剂，阻断HIV病毒的整合酶功能，从而防止病毒DNA插入宿主细胞的基因组。这一过程对病毒复制至关重要，因此多替拉韦的抑制作用能够有效阻止病毒的繁殖。
恩曲他滨（FTC）：恩曲他滨是一种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），通过掺入到病毒DNA链中，导致DNA链的终止，从而阻止HIV逆转录酶将病毒RNA转录为DNA，阻止病毒复制。
替诺福韦艾拉酚胺（TAF）：TAF是一种核苷酸逆转录酶抑制剂（NtRTI），在体内转化为活性形式的替诺福韦，与逆转录酶结合并抑制其活性，最终阻止病毒的复制。TAF与另一种形式的替诺福韦（TDF）相比，具有更高的生物利用度和更低的肾脏和骨骼毒性。
第三代整合酶“VH-1841”
在ViiV的一份口头报告中，介绍了对84名HIV阴性个体进行单剂量和多剂量试验整合酶抑制剂VH4524184（VH-184）的1期安慰剂对照研究结果。
研究设计：
单剂量范围：10至460毫克。
多剂量范围：160至480毫克，持续14天。
研究内容：包括药代动力学（PK）和食物相互作用的研究。
参与者特征：种族和民族多样性：34名为黑人，28名为西班牙裔。
性别分布：仅5名女性（大多数1期研究主要招募白人男性）。
研究结果：
耐受性：良好，84名参与者中有29名报告仅有轻微副作用，无严重副作用。
药代动力学结果：平均半衰期为24小时，与CYP3A4相关的药物相互作用的可能性极小，进食后药物浓度略有升高。
耐药性研究：在SAILING（接受过治疗，n=19）和DAWNING（二线ART，n=17）研究中，针对服用多替拉韦后出现病毒学失败的患者的单一和多种耐药分离株，展示了VH-184耐药特征的体外数据。
VH-184 对 HIV-1 临床分离株群体和克隆变异体的抗病毒活性
SAILING研究：10个单一分离株对VH-184、卡博特韦和多替拉韦的敏感性显示出大致相似的最小倍数变化。VH-184对9个多重分离株中的大多数更为敏感，但并非全部。
DAWNING研究：对多替拉韦和卡博特拉韦的敏感性变化倍数更高（从10倍到80倍），但大多数分离株对VH-184仍保持敏感性。
VH-184对 PBMC中NL432菌株的抗HIV-1活性
进一步研究：
耐药性数据：海报中提供的细节证实，VH-184相较于其他第二代整合酶抑制剂具有独特的耐药性。然而，耐药性对潜在治疗反应的影响仍不清楚。例如，耐药性极强的分离株E138K/G140S/Q148H/N155H对多替拉韦和卡博特韦的耐药性增加100倍以上，而对VH-184的耐药性增加约25倍。
当前进展：
VH-184：目前正在进行第2阶段研究，作为HIV感染者的一线ART药物，同时也在研究其作为HIV阴性人群的长效缓释皮下注射剂（使用rHuPH20）。
评论
尽管目前感染了对整合酶抑制剂产生耐药性的HIV病毒的患者人数还不多，但由于全球越来越依赖第二代整合酶抑制剂，尤其是在HIV预防方面，耐药性问题可能会变得更加普遍。
因此，研究正在开发能够克服这些耐药性的药物。虽然VH-184对单个突变体的疗效没有显著降低，但在不同的经济环境中，及早识别病毒衰竭的难易程度可能有所不同。
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