撰文：paperplaneIN
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不仅HIV病毒对大脑有所影响，对抗HIV的药物对大脑也有一定程度的副作用。HIV相关性痴呆症的早期症状包括：思维和表达迟缓、注意力难以集中、精力淡漠等。虽然有各种负影响，但部分人群的症状可能非疾病或药物所致，而是心态变化有关。这里不得不提一句：越来越多的感染者在接受高质量的治疗后生活完全恢复了正常，他们已经“忘记了”感染者身份，甚少在网上活跃，以致于让你了解到的多半是遭受HIV影响的信息，并误认为HIV的“包袱”过于沉重。亲，请乐观面对，世界各国各组织也在积极努力，为HIV患者去除污名化不懈努力。
排除由于压力产生的心理影响，我们再谈论实实在在存在的药物影响。目前的药物逐渐完善，解决各类患者困扰，但随着时间的沉积，药物可能对大脑也有相当的影响，尤其是一线治疗药物“依非韦伦”。而今天分享的文章，从研究依非韦伦出发，探索如何解决药物对大脑的影响。
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评论
依非韦伦是治疗艾滋病毒感染的重要药物，但它的副作用会随着时间的推移严重影响患者的生活质量。它会导致大约 50% 的患者出现神经精神障碍和神经认知障碍。该药物与血浆脂质水平异常有关，但导致临床观察结果不佳的分子机制尚不清楚。
依非韦伦产生神经精神不良反应的机制尚不清楚。依非韦伦似乎具有神经毒性，可能是透过干扰线粒体功能而产生，而线粒体功能可能是经由抑制肌酸激酶而引起依非韦伦与许多中枢神经系统受体均会相互作用，此点目前尚未厘清。神经精神不良反应与剂量多寡有关联。
由化学博士生Nav Raj Phulara领导的ACS 药理学与转化科学杂志的一项新研究采用了一种新颖的组合方法来加深对相关机制的理解。
首先，组织成像显示依非韦伦改变了小鼠大脑中的脂质代谢。接下来，研究人员研究了小鼠大脑切片中存在的所有蛋白质，发现依非韦伦会下调某些酶。所有这些变化都可能是该药物产生负面神经精神影响的原因。如果得到证实，就有可能开发出新药来阻止依非韦伦的负面作用，同时让其积极作用继续下去。
“大脑脂质异常会导致大脑疾病和神经退行性疾病等不良影响，而大脑总体上富含脂质，”化学和生物化学助理教授、新论文的资深作者Herana Kamal Seneviratne表示。“这构成了本研究中研究脂质的基础。”
这种新的组合方法还可以用于研究心脏和肾脏等其他系统的脂质代谢。Seneviratne 团队中的另外两名学生，化学博士生Nimalee Jayasekera和生物化学与分子生物学专业大三学生Anderson Rivas已经在研究心脏组织中的脂质代谢。研究结果最终可能有助于减少服用已知有心脏毒性的药物（如某些化疗药物）的人的组织损伤。
新方法、新视角
《药理学与转化科学》杂志将这项研究刊登在封面上。右边的两张图片显示了对小鼠大脑样本进行质谱分析的结果。不同的颜色代表每个精确位置上特定脂质的丰度。
《药理学与转化科学》杂志将这项研究刊登在封面上。右边的两张图片显示了对小鼠大脑样本进行质谱分析的结果。不同的颜色代表每个精确位置上特定脂质的丰度。
新研究采用的方法改进了传统方法。此前，研究人员不得不将组织样本研磨成均匀的浆液，然后才能进行分析。Phulara 和 Seneviratne 用于对样本进行成像的质谱法保持了样本的完整性，因此保留了空间信息。结果表明存在哪些脂质、它们的丰度以及每种脂质在每个组织切片的热图中的精确位置。
通过比较接受和未接受依非韦伦治疗的小鼠的这些研究结果，表明该药物改变了多种脂质的丰度，特别是在海马、丘脑和胼胝体区域。 然后，当研究人员研究样本中存在的蛋白质（它们的“蛋白质组”）时，他们发现接受治疗的小鼠体内 12 种酶的数量大大减少。该列表包括参与能量代谢和脂质生成和代谢的蛋白质。与脂质变化相关的酶将指导进一步研究这些变化背后的分子机制。
Seneviratne 表示：“将组织成像与蛋白质组学结合起来非常有效，这是这项工作的新颖之处之一。” Seneviratne 实验室和马里兰大学巴尔的摩分校跨学科生命科学大楼配备的顶级仪器使这项工作成为可能，此外，与马里兰大学巴尔的摩分校癌症生物学家Charles Bieberich 和Apurv Rege的合作也使这项工作成为可能，他们支持药物治疗研究，也是本文的合著者。
深入挖掘
现在，Phulara 正在研究本研究中发现的酶如何影响脂质代谢。为此，他将操纵酶在不同脑细胞类型中的表达并观察其影响。
一些细胞将接受依非韦伦，而另一些则不会。观察两组细胞对脂质代谢的影响将有助于揭示酶如何在正常条件下调节脂质代谢以及药物如何破坏该过程。
Phulara 的第一步是培养小鼠星形胶质细胞，这是一种脑细胞。他将与约翰霍普金斯大学医学院的神经学家合作，对人类细胞进行分析。Seneviratne 的团队还在开发保留空间信息的蛋白质组学技术，类似于该团队使用的脂质质谱成像方法。
“总体目标是‘我们如何针对脂质代谢，以尽量减少这种药物的副作用？’”Seneviratne 说。
尽早发现以获得更好的结果
对于导致心脏损伤的药物，如常见的化疗药物阿霉素，研究脂质代谢可能有助于发现损伤发生的新机制，并帮助临床医生尽早识别损伤。通常情况下，损伤直到相当严重和不可逆时才会被发现，Seneviratne 解释道。
“我们想知道这种损害的最早分子特征。我们认为脂质代谢会给我们提供早期的分子标记，”Seneviratne 说。他补充道，“我们在这项研究中开发的方法可以广泛应用于肾脏毒性或心脏毒性或任何毒性，以及神经退行性疾病。”
“这真的令人兴奋。我们甚至可以用这种方法找到不同疾病的新分子靶点，”Phulara 说。“如果我们发现脂质代谢因某种特定药物而改变，那么我们可以通过补充另一种药物来针对改变的脂质代谢，所以希望这可以帮助对抗疾病。”
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