文章标题：Identifying genetic determinants of sarcopenia-related traits: a Mendelian randomization study of druggable genes
中文标题：识别肌肉减少症相关性状的遗传决定因素：孟德尔对可药物基因的随机化研究
发表期刊：Metabolism
发表时间：2024年8月
影响因子：10.8/Q1
肌肉减少症的特点是进行性肌肉质量和功能丧失，尤其影响老年人，并导致跌倒和死亡等严重后果。尽管肌少症很普遍，但缺乏针对肌肉减少症的靶向药物治疗。利用大样本全基因组关联研究 （GWAS） 数据对于经济高效的药物发现至关重要。
数据来源
本研究的数据来源主要包括：1) 英国生物银行(UK Biobank)的450,243名欧洲血统参与者的数据，用于评估肌肉质量和功能；2) Genotype-Tissue Expression (GTEx)项目提供的15,944个潜在药物靶标基因的eQTLs数据；3) 来自IEU GWAS的461,026名和461,089名参与者的左右手握力GWAS数据；4) FinnGen数据库的210,717名芬兰个体的步态异常GWAS数据。这些数据为研究提供了大规模的遗传学信息。
研究思路
本研究采用孟德尔随机化（MR）和共定位分析，优先考虑四个遗传支持的基因（BORCS7、PM20D1、NUCKS1、UQCC1）。进行了四项研究以了解遗传成分对肌肉质量和功能的假定因果影响。研究 1 对 15,944 个潜在的可成药基因采用双样本孟德尔随机化 （MR），研究它们与欧洲人群（N 高达 461,089）中肌肉数量和质量的潜在因果关系。研究 2 通过敏感性分析和共定位分析验证了 MR 结果。研究 3 将验证扩展到其他欧洲队列，研究 4 进行了定量体内验证。
结果分析
1. 具有单一SNP的基因的孟德尔随机分析
本研究基于UK Biobank的大量数据（N=461,089），采用MR方法，分析了6677个单核苷酸多态性（SNPs）与肌肉量和力量的关系。首先使用MR分析确定与肌肉量（ALM）和肌肉功能（握力）相关的基因，然后通过敏感性分析和共定位分析来验证这些结果的稳健性。结果显示，750个基因与ALM有显著关联，565个基因与全身无脂肪质量（FFM）有关，76个基因与握力相关。特别地，MGP和GFAP两个基因与所有结果都表现出显著的因果关系，MGP与肌肉量和力量呈负相关，而GFAP则呈正相关。
2. 具有多个SNP的基因的孟德尔随机分析
研究使用来自UK Biobank的461,089名欧洲血统参与者的数据，通过MR分析，筛选了多个SNPs作为工具变量，以严格标准找出与肌肉减少症相关性状有显著因果关系的基因。我们分析了70个影响肌肉量（ALM）、62个影响无脂肪质量（FFM）和9个影响握力的基因。特别地，BORCS7、PM20D1、NUCKS1和UQCC1这四个基因与肌肉质量和力量的关系最为显著（图1）。结果显示，BORCS7和UQCC1基因的表达增加与肌肉质量和力量的减少有关，而PM20D1和NUCKS1基因的表达增加则与肌肉质量和力量的提高有关（图2，表1）。这些发现为开发针对肌肉减少症的药物靶点提供了新的思路。
3. 敏感性分析
在这项研究中使用了UK Biobank的461,089名参与者的数据，通过MR方法，排除了单个遗传变异，进行了敏感性分析，以验证MR结果的稳定性。进一步使用MR-Egger截距测试来评估潜在偏差，结果显示没有系统性偏差。
4. 单性状共定位分析
通过单性状共定位分析，发现UQCC1基因在所有结果变量中表现出强大的共定位效应，PP·H4值从93.4%到95.8%不等，突出了UQCC1在肌肉质量和功能中的关键作用。PM20D1基因也显示出与右手握力的共定位效应，但其在左手握力中的效应较弱，需要进一步研究。
5. 其他欧洲血统队列的复制分析
为了检验MR结果的稳健性，基于其他欧洲血统人群的GWAS数据，对BORCS7、PM20D1、NUCKS1和UQCC1这四个基因进行了复制MR分析。研究使用了IVW和加权中位数方法，并设置了严格的统计显著性标准。分析结果如表3所示，证实了这四个基因与手部握力(HGS)之间存在显著的因果关系，除了PM20D1在IVW分析中P值略高外。结果还表明，PM20D1和NUCKS1基因表达水平的增加与握力下降有关，这与研究1中的β值结果一致，显示了基因表达水平与握力之间的正相关性（图2，表1和表3）。
文章小结
我们的可成药全基因组 MR 分析确定 BORCS7 、 PM20D1 、 NUCKS1 和 UQCC1 与肌肉质量和功能有因果关系。这些发现为肌肉减少症的遗传基础提供了见解，为这些基因成为缓解这种衰弱状况的有前途的药物靶点铺平了道路。如果您对生信分析和公共数据库挖掘感兴趣，但时间和精力有限或者缺乏相关经验，小骨非常乐意为您提供如下服务：免费思路评估、付费方案设计和生信分析等，有意向的老师欢迎联系小骨哦！
