小腿深静脉血栓形成（DVT）或下肢孤立性远端深静脉血栓形成（IDDVT）是局限于下肢腘静脉以下的血栓形成，在有症状门诊患者中较为常见。由于目前IDDVT的临床相关性尚未明确，因此对于它的管理目前仍存在争议，目前指南建议仅对症状严重或有扩展/栓塞风险的患者进行抗凝治疗，而对所有其他患者仅建议进行2周的深静脉连续成像检查。在直接口服抗凝药物出现之前，IDDVT患者在日常临床实践中接受低分子肝素（LMWH）治疗的时间通常短于3个月。
一些小型研究表明，IDDVT的抗凝治疗仅需6周就足矣；其中一项管理研究显示，采用6周的中等剂量的低分子肝素治疗与IDDVT门诊患者静脉血栓栓塞（VTE）复发的低风险相关。此外，一项比较IDDVT患者3个月与6周维生素K拮抗剂（VKA）治疗的随机试验并未显示两组之间VTE复发有显著差异。
基于此，本研究设计了一项随机临床试验，以比较不同抗凝治疗所持续的时间在IDDVT门诊患者中的疗效和安全性，即“Trombosi venOsa disale研究”（TODI研究），旨在评估为期6周的中剂量低分子肝素治疗与为期3个月的低分子肝素和VKAs标准治疗在预防静脉血栓栓塞事件复发方面的非劣效性。
低分子肝素组IDDVT复发率为10.0%，而VKA组IDDVT复发率为3.1% （p=0.024）。低分子肝素组有2例（1.6%）患者出现临床相关出血，VKA组有1例（0.8%）（p=0.56）。总之，在研究所在中心的IDDVT门诊患者队列中，12周的VKA治疗在降低VTE复发风险方面似乎由于6周的LMWH治疗效果。
研究方法
在一项多中心、开放标签、随机试验中，260名有症状的IDDVT门诊患者被随机分配至为期12周的低分子肝素（LMWH）联合VKA治疗，或为期2周的低分子肝素（1mg/kg）每日两次皮下注射，随后接受每日一次的1mg/kg皮下注射，并持续4周。同时随访6个月，研究的主要终点是综合评估患者有无复发性静脉血栓栓塞（VTE），复发定义为IDDVT复发或延伸，近端DVT和肺栓塞（PE）。
研究结果
研究最终共有260名患者被1:1随机分配至为期12周的VKA治疗和6周的LMWH治疗（图1）。两组间的平均年龄相似（62±16岁 vs 60±17 岁，p=0.240），低分子肝素组63.8%的患者VKA组 57.7%的患者为女性（表 1）。低分子肝素组中50.0%的患者和VKA组中57.7%的患者无诱发性IDDVT（表1）。合并症和抗血小板药物的伴随使用详见表1。
表1：基线特征
在6个月的随访中，低分子肝素治疗组有13例（10.0% 95%CI 5.9-16.3）发生IDDVT复发/延伸，VKA治疗组4例（3.1% 95%CI 1.2-7.7），同时近端DVT或PE在每组中各有1例（0.8% 95%CI 0.1-4.2）。6个月的风险差异为0.069（95%CI 0.006-0.132），风险比为2.8（95%CI 1.04-7.55）。由于危险比的 95%上限置信区间大于1.7。因此认为VKA在预防VTE方面优于低分子肝素（p=0.032）。
表2：治疗结果
图2呈现了研究终点的Kaplan-Meier评估：在随访期间，低分子肝素组患者出现主要终点的概率高于VKA组患者（p=0.028）。在经过分层风向分析后，未观察到各亚组间存在差异（表3）。
图2：症状性IDDVT患者静脉血栓栓塞的累积危险比
表3：根据亚组得出的疗效结果的发生率。
随访期间，有3例患者确诊为癌症（VKA组2例，LMWH组1例）。有3例患者在随访期间死亡（2.3/100患者/年）：1例死于心肌梗死（VKA组）、1例死于肺癌（VKA组）、1例死于胆囊癌（LMWH组）。此外，在研究期间，低分子肝素组有1例出现非致死性心肌梗死。
低分子肝素治疗组发生了1例主要出血事件（0.7%）（需要住院和输血的胃肠道出血），2例非主要临床相关出血（LMWH组1例，VKA组1例）。低分子肝素组有1例肝素诱导的血小板减少症（0.8%）。在VKA组中，有1例患者因头部外伤停止抗凝治疗，但无颅内出血记录。总的来说，低分子肝素组治疗带来的危害率预估为2.3%（95%CI 0.8%-6.6%），而VKA组则为0.8%（95%CI 0.1%-4.2%）（p=0.31）。
结论
综上所述，对于IDDVT患者，在不增加出血风险的情况下，在静脉血栓栓塞复发的综合结果层面，3个月的VKA治疗效果要优于6周的中剂量低分子肝素治疗。
文章来源：
Sartori, M., Iotti, M., Camporese, G., Siragusa, S., Imberti, D., Bucherini, E., Corradini, S., Ageno, W., Prandoni, P., & Ghirarduzzi, A. （2024）. Six-week low-molecular-weight heparin versus 12-week warfarin for calf deep vein thrombosis: A randomized, prospective, open-label study. American journal of hematology, 99（5）, 854–861.https://doi.org/10.1002/ajh.27255
翻译
文鑫
硕士研究生在读
云南省第一人民医院
昆明理工大学附属医院
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