我们为何抑郁：抑郁症的因果回路图｜Psychological Medicine

文摘 2025-01-15 19:44 浙江

我们为何抑郁：抑郁症的因果回路图

摘要：

抑郁症是一个复杂的公共卫生问题，治疗效果因人而异。抑郁症的复杂系统，或抑郁症不同影响因素之间的反馈过程，导致了抑郁症的持续存在。本文首次应用定性的系统动力学的动态视角，构建了抑郁症的因果回路图（causal loop diagram，CLD），扩展了以往对抑郁症复杂因果反馈机制的理解。首先，我们使用结构化方法来识别文献中抑郁症的潜在因果机制，并评估了每种机制的实证支持力度，同时优先考虑那些经过实证检验的机制。通过这一迭代过程，我们综合了实证文献并构建了抑郁症的因果回路图，其中包括了抑郁症的9个潜在影响因素或惯性因素及其时间效应，以及因素间的相互作用，最终包括13个关键的强化反馈回路。未来的研究需要扩展这一初始的抑郁症动态模型，定量方法可能会让我们更好地理解抑郁症的系统综合症，并有助于制定个性化的评估、预防和干预方法。

作者简介：

A. K. Wittenborn，密歇根州立大学，人类发展和家庭研究系

H. Rahmandad ，麻省理工学院，斯隆管理学院

J. Rick，密歇根州立大学，人类发展和家庭研究系

N. Hosseinichimeh，弗吉尼亚理工大学，工业和系统工程系

文献来源：

Wittenborn, A. K., Rahmandad, H., Rick, J., & Hosseinichimeh, N. (2016). Depression as a systemic syndrome: mapping the feedback loops of major depressive disorder. Psychological medicine, 46(3), 551–562. https://doi.org/10.1017/S0033291715002044

译者：

Lilfish

本文第一作者：A. K. Wittenborn

抑郁症是一个复杂且重要的问题。重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）对全球医疗造成一定影响，每年给美国造成超过2100亿美元的损失。同时，尽管经过数十年的广泛干预、研究和提高公众意识的努力，MDD的患病率仍相对稳定。美国抗抑郁药物的使用率虽然达到了历史最高水平，但与安慰剂相比，抗抑郁药物并没有显示出持续的优势，只有一半的心理治疗患者在第一个疗程后康复。

重大的公共卫生问题往往持续存在，尽管人们已经尽了最大努力对其进行干预，但问题的复杂程度难以用狭隘的框架来解释。狭隘的抑郁症观点较为常见，并反映在各种发病机制理论中，包括认知理论（cognitive theory）、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal，HPA）轴功能障碍理论、炎症理论、神经退行性理论（neurodegenerative theory）和压力生成理论（stress generation theory）等等。为理解影响抑郁症的常见或共同的因素，本文通过MDD和关键变量术语，在PubMed上搜索了1980-2014年间发表的论文以计算研究数量，这些研究考察了MDD以及与抑郁症发病机制相关的单个或多个变量。表1的对角线上表示了针对一个变量的已发表MDD论文数量，其余数字反映的是针对一个以上MDD关键变量的研究。搜索结果为12060篇文章，其中约93%研究了一个关键变量，只有7%研究了两个或更多变量。抑郁症交叉影响因素研究的匮乏令人震惊。

有人提出了新的框架来研究抑郁症的影响因素。Kendler等人建议从探索直接导致精神障碍的“本质”，转变为描述精神疾病综合征的复杂因果机制。网络和动态方法被用于此类研究，因为传统的心理测量方法通常假设线性和潜变量模型，无法估计个体内部效应。系统动力学模型（system dynamic modeling）是一种有效工具，可用于了解不同的因果反馈机制如何适用于具有异质性的患者健康轨迹和系统综合征研究。它采用了一个迭代过程，即收集各种数据，从整个系统的角度绘制因果机制图，以及量化和验证模拟模型。

本文首次构建了成年人抑郁症动态的因果回路图。该模型结合了以往的抑郁症机制研究和结构化文献回顾，确定了影响MDD的关键认知、社会、环境和生物因素及其因素之间的相互作用，从而构建了适用于单相抑郁症（unipolar depression）的模型。在下一节中，我们将介绍重要的方法论概念，例如反馈回路（feedback loops）和存量变量（stock variables），并使用MDD的简单系统动力学模型阐述该方法。而后将解释本研究的步骤，描述最终模型，并强调模型扩展可能提供的初步见解和未来方向。

使用反馈回路和存量变量理解抑郁症的动态系统

与大多数系统性疾病一样，反馈回路可能在解释所观察到的单相抑郁症模式方面发挥关键作用。从生物和自然系统到人工系统，反馈过程都是动态现象。就抑郁症而言，反馈过程不仅包括使各种神经递质、荷尔蒙和其他生物逻辑机制保持大致平衡的稳态（平衡）过程，还包括跨越不同领域并可能具有强化性质的反馈回路。例如，经济困境是一种会加重抑郁症状的压力源。另一方面，抑郁症状加重的后果之一是失去动力，并且更有可能损害一个人的经济福祉（如失业）。这两种因果关系共同形成了一个强化回路，可能使个人陷入日益严重的经济困境和抑郁之中。识别强化反馈回路对于理解不同个体的异质性健康结果至关重要。反馈回路的细微表达可以将人们引向独特的轨迹，即不同的健康结果。

让我们来考虑一个简单的模拟模型，以了解反馈回路的作用（见图1）。在这一例子中，个体所面临的环境压力源与其处理这些压力源的调节资源（regulatory resources）之间的差距会影响个体的MDD水平。这些调节资源可能涵盖各种认知（如积极的认知图式）、社会（如亲密的家庭关系）和物质（如食物、住所、经济安全）维度。当压力源大大超过个体在其调节资源下可以处理的范围时，MDD症状就会在模型中表现出来。现在让我们考虑在这个“玩具”模型中添加两个反馈回路。首先，假设当前环境压力源和个体当前资源水平之间的微小正差距可以刺激复原力的建立，即扩大资源。这可能是由于在应对不太难克服的挑战时，个体会学习新技能、扩展其积极图式或加深其社会关系，所有这些都使个体能够更好地应对下一个压力源，即关闭平衡反馈回路，从而降低患MDD的可能性。第二个反馈与MDD导致的这些资源的恶化有关，例如，通过关系中的亲密关系丧失、消极沉思或丧失经济独立性。需要注意的是，第二个回路是强化的：MDD发作会导致资源基础降低，这反过来又增加了其未来发作的可能性。

图1展示了这一示例模型的存量和流量图（stock and flow diagram），并报告了在两种情景（不包括/包括反馈）下暴露于相同环境压力模式的1000个模拟个体的资源和MDD分布情况。在MDD与这些资源之间不存在任何反馈回路的情况下，MDD模式由环境压力源直接决定：当环境压力源超过1（假定资源恒定）时，会观察到一定程度的MDD，因此MDD的变化仅由环境压力源的变化决定。然而，反馈的引入会导致资源的内生性变化：从相同的初始资源开始，一些个体会经历中等程度的压力，这有助于他们进一步积累资源；而另一些个体则会面临巨大的压力，这超出了他们的承受能力，从而降低了他们的应对能力。尽管初始点、参数和随机压力源的预期相似，但随着时间的推移，人群会分为两类：一类是在压力源面前发展出恢复力的人，另一类是由于资源水平低而容易患抑郁症的人。因此，观察到的MDD模式呈双峰分布（bimodal distribution），一些人更有可能经历连续的抑郁发作，即使是由于相当小的环境压力，而另一些人则对大得多的冲击具有复原力。从本质上讲，环境压力源的强化回路和微小差异足以导致显著不同的结果。提出这一模型是为了说明基本概念，而不是为实际的 MDD轨迹提供信息。此外，在将老鼠暴露于不同程度的压力源的实验中记录了类似的动态，暴露于中等压力源的老鼠建立了恢复能力，而暴露于极端压力源的老鼠则导致了习得性无助。

由于缺乏实证基础，该模型无法提供有关实际MDD模式的信息，而是旨在强调复杂动态系统的两个特征，这也是我们研究的动机。首先，在某些条件下，强化反馈回路可以放大由遗传和环境因素等外生影响的个体间的微小差异，转变为人口水平上显著的异质性。其次，回路的强度和由此产生的动态，高度依赖于因果路径上的惯性来源（即存量或状态变量）及其变化的速度。在我们简单的MDD模型示例中，资源存量增长或减少的速度是动态的核心。该存量的快速增长率使动态转向平衡，许多个体具有弹性，很少有人面临MDD的风险。更快的侵蚀率会增加风险。因此，理解复杂系统不仅需要映射反馈过程，还需要识别关键的惯性因素、它们的变化速度以及它们的增长与衰退机制中潜在的不对称性。

研究方法与模型

（一）抑郁症动态的定性模型

我们采用结构化方法将文献中的发现整合到概念模型中。由于以往研究没有绘制系统图的尝试，我们选择了一个广泛的模型边界（即认知、社会、环境和生物过程以及不同的学科视角），而没有深入到任何单一领域。本文的重点是在MDD影响因素之间建立联系。为建立该模型，我们选择了有关MDD发病机制的综述论文，并确定了关键的强化反馈和惯性因素。然后，我们利用这些论文的参考文献列表和其他文献检索，建立了一个潜在影响因素及其交互因素的初始模型。我们评估了每种机制的实证研究基础，优先考虑已得到实证检验的机制，并修改了我们的概念结构。接下来，我们邀请了MDD研究领域的五位专家对我们的模型进行了反馈，并提出了更多文献建议，为模型修改提供参考。用于构建模型的最终数据库包括594篇文献，并只包括使用人类（而不是啮齿动物）的研究。

在综述中，我们确定了可能与理解抑郁症病因相关的强化回路，以及可能调节这些回路强度和动态的潜在存量变量。该系统中还预设了许多平衡（稳态）反馈，但考虑到模型的广度，我们将重点放在强化反馈上，因为这些反馈可能对个体间产生不同的抑郁相关结果起到重要作用。根据目前的文献，只有那些被认为能决定抑郁症行为的因素才被纳入其中。我们注意到，并不是所有的抑郁症患者都能通过所有的途径得到治疗，因此每个经验案例都可以通过这些回路的一个子集得到最好的解释。此外，以前的文献可能使用了不同的聚合水平来描述因果过程，但这些因果过程在其他方面都植根于相同的生物机制。我们在此不试图调和这些不同的描述，而是将两者都纳入我们的图表中。

接下来，我们将介绍该模型并描述每个反馈回路。为简化讨论，我们分别从认知、社会和环境以及生物三个维度进行描述，并指出一些回路跨越了这些概念界限。完整模型的因果回路图见图4。对于每个反馈回路，我们都会讨论潜在的存量变量及其变化速度，并研究各种外生（即非反馈）因素如何与我们确定的反馈机制相互作用。

（二）认知维度

如图2所示，在强化反馈回路1或R1（consolidation of negative cognitive representation，消极认知表征的巩固）中，早期的逆境（例如儿童时期的虐待或忽视）会以消极认知表征的形式被处理并储存在个体的记忆中。消极认知表征会影响个体对压力刺激的适应方式，从而导致其将注意力集中在负面信息上。带有消极偏见的注意力和处理方式会增加个体的压力感知水平，从而导致消极情绪（如悲伤）和对消极刺激的偏差解释，而这种解释往往与个体的消极心理模型相一致。消极想法和消极情绪的过程会被编码并储存在记忆中，进一步强化现有的消极认知表征。在R2（rumination，反刍思维）中，消极情绪和解释会加强抑郁反刍的倾向，从而进一步加重对压力的感知并增加消极情绪。

在R3（cognitive deficit，认知缺陷）中，消极情绪和解释会导致功能失调行为（dysfunctional behaviors），并强化消极认知模式。例如，在激烈的争吵中推搡伴侣后，个体可能会产生无价值感和内疚感。此外，R4（impaired working memory，工作记忆受损）表明消极情感的增加会抑制一个人工作记忆的效率，导致认知表现不佳。记忆力下降和睡眠问题会削弱认知能力，进而导致功能失调行为。行为失调会强化消极的认知表征，导致注意力偏差，压力感知增加，负面情绪和解读增加，并进一步抑制工作记忆的效率。

消极认知表征是模型认知领域中影响抑郁症的惯性的关键潜在因素，也是抑郁症认知理论中重要的干预目标。从本质上讲，消极认知表征是嵌入大脑神经连接的模式，这些模式会随着时间推移而积累。在许多情况下，消极认知表征预计会缓慢变化，因此这些回路与在较长时间范围内展开的动态最为相关。这种存量变量有可能从生命早期开始就引发疾病。

（三）社会和环境维度

图3是该模型的社会和环境维度的因果回路图。受认知行为者的影响，R5（social isolation，社会隔离）描述了功能失调行为如何以人际关系质量低下或社会隔离的形式导致社会网络被削弱。与人际关系相关的压力会导致消极情绪和处理过程，并可能引发特别反应（如攻击），这反过来又会降低人际关系的质量。随着抑郁症患者进一步受到具有挑战性的人际关系或孤独感的困扰，他们的消极认知表征会得到强化。同时，如R6（financial stress，财务压力）所示，一个人的经济地位，包括物质资产、收入和声誉，会通过较差的认知表现或工作及其他行为的影响而遭到损害。缺勤或假性出席（presenteeism）可能导致失业或晋升受限和不充分就业，从而切断或限制个人收入。面对工作和社会上的各种风险，认知能力差也会造成经济和名誉损失。经济压力会产生负面影响和特别的行为反应，从而加剧经济逆境，并再次强化消极的心理模式。

社会支持和经济资源可能是上述反馈回路中重要的存量变量。个人的经济和社会网络通常需要多年时间才能建立起来，但消耗的速度可能比积累的速度更快，这种不对称性在恶性循环中会加剧这些强化回路。

（四）生物学维度

正图4阐述了模型的生物学维度，压力会引发与抑郁相关的一系列反应。在 R7（elevated cortisol response，皮质醇反应升高）中，感知到的社会心理压力会激活中枢神经系统，通过诱导下丘脑分泌促皮质素释放激素和加压素，从而刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素，进而释放肾上腺皮质中的皮质醇。随着皮质醇浓度的增加，糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors，GR）负担过重。过量的皮质醇、皮质醇反应性和GR功能改变会抑制HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）系统并强化HPA失调，这会对个人的身心健康产生负面影响。需要明确的是，短时间的压力对皮质醇的影响通常是适应性的并可自主解决，但慢性压力才是导致疾病的原因。早期的不良经历，无论是在子宫内还是在幼儿时期，也都可能引发基础皮质醇分泌和压力相关的皮质醇分泌的变化。

由于免疫系统、内分泌系统和中枢神经系统之间存在广泛连接，因此R7和R8（exaggerated immune response，过度免疫反应）环路高度相关。在压力增加或慢性疾病期间，会释放促炎细胞因子，而细胞因子会抑制GR功能。虽然皮质醇是一种关键的抗炎激素，但当慢性压力持续皮质醇反应并且GR负担过重时，皮质醇信号传导就会不足，无法降低免疫反应，从而导致炎症。

长期接触皮质醇和细胞因子会影响单胺类物质的合成和再摄取，从而降低血清素、多巴胺和去甲肾上腺素等单胺类物质的可用性。单胺类神经递质调节睡眠和清醒状态，单胺类神经递质缺乏会导致睡眠问题。睡眠对于长期记忆巩固至关重要，而长期记忆巩固又是学习所必需的，睡眠问题会扰乱这一过程。学习和记忆缺陷会抑制有效的认知表现，导致行为失调、经济问题和人际关系不佳，从而增加压力并增强免疫和HPA反应。这反过来又会引发进一步的单胺神经传递异常，加剧睡眠问题（R11，sleep deprivation，睡眠不足）以及学习和记忆缺陷（R9，impaired memory，记忆受损）。单胺在情绪调节中也发挥着重要作用。血清素缺乏会降低大脑的调节能力，因为它无法充分调节杏仁核对负面刺激的反应，导致面对压力时持续的情绪反应，并在强化R1、R2和R3反馈回路中的负面认知和情绪过程方面发挥关键作用。

海马体对皮质醇毒性和升高的促炎细胞因子很敏感，部分原因是其含有高浓度的GR。与R10（hippocampus atrophy，海马体萎缩）相关，在GR抵抗的情况下，高水平的皮质醇和细胞因子会抑制神经发生并促进神经元死亡，从而导致海马体萎缩。海马体体积的减小会对学习和记忆产生负面影响，特别是在显性记忆的形成方面，这会导致记忆缺陷和认知能力受损。认知能力差会妨碍个人经济状况和亲密关系质量，产生额外的压力，加剧皮质醇和免疫反应，进一步减少海马体体积。

身体健康也与抑郁症相互影响。与身体健康相关的两个强化反馈回路中，其中一个通过与个人关系和经济（R12，disease-related stress，疾病相关压力）相同的路径发挥作用。例如，不依从药物治疗等功能失调行为和不良饮食（例如饮食中缺乏omega-3必需脂肪酸或多不饱和脂肪酸）会对人的健康和感知压力产生负面影响。身体健康的第二个回路与健康状况恶化（R13，deteriorating health）有关，当不良行为（例如由于缺乏动力而缺乏身体活动）导致慢性医疗问题时，人们可能会经历健康状况恶化，影响免疫功能、HPA轴反应和睡眠，最终加剧健康状况恶化。此外，身体健康状况下降会限制个人从事身体活动的能力，而缺乏身体活动会增加皮质醇浓度。

该维度中潜在的存量变量存在更多的不确定性。潜在的存量变量包括细胞因子水平、有效 GR（随时间变化）、皮质醇（随时间变化）、单胺（随时间变化）和海马体体积（随时间变化）。另一个潜在变量是身体健康，它往往积累缓慢，可能在事故或快速发作的疾病面前迅速丧失，也可能缓慢减少。身体健康可能是老年人抑郁症的一个更强的影响因素。理解抑郁症的许多相关动态都在更长的时间范围内展开，因此一些存量变量可能不是解释长期动态的最可行潜在变量。除了我们在认知因素和海马体体积变化中讨论的神经通路形成之外，是否还存在缓慢变化的生物机制还有待观察。例如，睡眠障碍可能会在抑郁症缓解后持续很长时间，但这种缓慢变化的机制尚不清楚，这意味着我们的潜在因素无法解释它。

（五）外生影响因素

本文的研究重点是可解释抑郁症的内生强化回路。反过来，这些回路通常由我们模型边界外生的各种因素触发。这些因素包括基因、性格（例如神经质）、性别、社会经济地位、营养环境和影响锻炼机会的建筑环境等。各种随机事件也与之相关，例如事故、失去亲人和童年逆境事件。这些变量被视为外生变量，如果我们想量化反馈回路，它们可以确定不同的参数或外生影响因素。外生因素和反馈回路之间的相互作用也通过表观遗传学产生内生性。

研究讨论

本文首次尝试应用定性的系统图示，从反馈角度来理解抑郁症的广泛病因，并为建立抑郁症动态定量模型奠定基础。本文描述了MDD的因果回路模型，该模型是在对文献进行结构化回顾的基础上构建的，我们在回顾中确定了导致抑郁症的关键影响因素及其相互联系。该模型强调了理解抑郁症的三个概念性见解。首先，研究通常将抑郁症视为某些外生因素（如基因、环境压力或童年逆境）的结果，而我们的模型则将抑郁症映射为一种部分内生的病症。由外源因素激活的各种再循环将推动一些个体走向消极认知表征不断增加，社会、经济和健康资源不断减少，以及激素、免疫反应和神经递质出现各种干扰的健康轨迹。一旦进入这种平衡状态，即使去除原来的外源影响因素，个体也很难摆脱这种状态。另一方面，如果潜在的强化反馈得到缓解（通过机会、干预或加强平衡过程），即使存在原始的外生冲击，也可能出现自发缓解。第二，不同环路的强度和相关性在很大程度上取决于每个环路上的存量变量及其变化速度。确定这些变量及其变化机制，包括它们展开和相互影响的时间，是这一反馈观点所强调的重点。例如，这种知识可以更好地预测治疗目标和剂量，从而改变影响疾病的反馈，使患者恢复健康平衡。第三，该模型解释了使患者陷入同一种失调类型的特定反馈回路如何在不同个体中具有异质性。有些患者可能是由于认知反馈，有些患者可能是由于社会反馈，有些患者可能是由于生物反馈，还有些患者可能是由于各种反馈的综合作用。对模型进行量化并根据经验进行估算，可以评估不同机制的相对强度。这样的模型可以在个性化治疗中发挥重要作用，我们可以找出与每个抑郁症患者的病情最相关的反馈回路，并针对不同的情况针对性地治疗这些回路。

研究局限

本文的模型参考了现有文献，并部分弥补了当前抑郁症知识的不足，但仍存在许多机制（尤其是生物学机制）尚未得到很好的理解，研究通常没有阐明因果因素及其交互因素。因此，需要更多的实证研究和模拟模型来揭示抑郁症的多种影响因素以及它们如何相互作用，以提高我们模型的可靠性。作为一项定性研究，这种探究模式固有的局限性也与此相关，例如研究者偏见和可复制性限制。然而，构建定性系统图是重要的第一步，其有助于我们对抑郁症的新见解以及量化和实证验证抑郁症动态模拟模型。最后，该项目的广泛范围使我们只关注强化回路。在没有稳态机制的情况下关注强化机制可能会导致高估强化回路的作用和系统产生的异质性。重要的下一步是整合关键的平衡过程。

未来研究方向

未来的研究需要构建定量的抑郁动力学模拟模型，同时，其他研究可以确定干预的策略和优先事项，并为临床决策提供信息，例如剂量、治疗时间和补充干预策略。未来的模型可以确定哪些因果惯性因素是患者抑郁的核心，并且可以将干预重新想象为重置存量变量以促进新的平衡，而不是治疗潜在疾病的症状。模拟研究和更传统的方法可以结合使用，例如，通过随机对照试验确认模拟中的干预测试结果。预防调查也可能确定疾病的临界点。

编译｜Lilfish

审核｜扶摇

终审｜穷象

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ID: SociologicalReview

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