子宫内膜癌（EC）每年都夺取数万女性的生命，目前EC的治疗以手术为主，辅以药物治疗、放射治疗。临床治疗药物主要有内分泌治疗药物、化疗药物、靶向治疗药物。I 型 EC的药物包括孕酮、孕酮衍生物和抗雌激素。晚期、复发和转移性EC的治疗方法临床上广泛使用铂类（顺铂和卡铂）、紫杉醇和蒽环类（阿霉素和盐酸吡柔比星）联合使用以增强抗癌效果。在2021年FDA批准了lenvatinib与pembrolizumab联用治疗EC。孕激素用于保守治疗EC，但是其会产生抗药性并且对II型EC无效。
近日华东理工大学李剑，毛斐与上海交通大学医学院王玉东课题组报道了氮杂吩噻嗪衍生物通过靶向 GRP75 来抑制子宫内膜癌（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00638），相关工作发表在JMC上。作者根据对EC有较好活性的chlorpromazine (CPZ)以及其衍生物XD进行改造，筛选出了化合物33，对孕酮敏感的ISK细胞和孕酮抗性的KLE细胞均表现出优异的抗增殖活性并具有良好的药代动力学特性和较低的锥体外系副作用。
首先来看分子设计，XD化学结构包含三个区域：A区（氮杂吩噻嗪环）、B区（连接子）、C区（叔胺）。C区改造为不同的氮杂螺环或氮杂桥环。
测试了19种衍生物对ISK细胞的增殖抑制活性，其中含有叔丁基3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯的化合物1表现出最佳的活性，其在ISK细胞中的增殖抑制活性IC50值为5.37 μM。
最佳的叔胺环（TAR）区域为3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷。随后评估R取代基对抗EC活性的影响（R = 氢、甲基、乙酰基、炔丙基等）。细胞增殖抑制活性测试表明，R取代基为甲基的化合物25的活性比化合物1高约4倍。
同时通过将氯改变为三氟甲基（28）、甲氧基（29）、氢（30）等评估氮杂吩噻嗪环上R1取代基对抗EC活性的影响，并评估了接头长度的影响（31-32）。最终，化合物 33 具有最优的活性。
随后作者选取部分化合物测试了对KLE细胞中的增殖抑制活性，化合物33依旧表现优秀。
化合物33在KLE异种移植模型中表现出强大的体内抗肿瘤作用，并且在治疗剂量下对裸鼠的重要器官没有毒性。此外，化合物33在100mg / kg腹膜内注射剂量下表现出令人满意的安全性，对小鼠健康没有毒性。对原始靶标DRD2表现出更弱的拮抗活性，锥体外系副作用更少，并且药代动力学特性优异。机制研究表明，化合物33通过靶向GRP75并破坏其与IP3R的相互作用来影响线粒体中的Ca2+水平，从而引起线粒体能量代谢紊乱并激活AMPK通路。
参考文献：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c00638
